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Tumore gastrico HER2 positivo metastatico o non resecabile: nello Studio di Fase 3 DESTINY-Gastric04, trastuzumab deruxtecan ha ridotto il rischio di morte del 30% rispetto a ramucirumab più paclitaxel come terapia di seconda linea

Prodotti

 ·Trastuzumab deruxtecan di Daiichi Sankyo e AstraZeneca ha dimostrato una sopravvivenza globale mediana di 14,7 mesi
·I risultati dello studio DESTINY-Gastric04 rafforzano l’utilizzo di trastuzumab deruxtecan a livello globale in questo setting 

Tokyo e Basking Ridge, NJ – 31 maggio 2025 – I risultati positivi dello studio di Fase 3  DESTINY-Gastric04 evidenziano che trastuzumab deruxtecanq ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale (OS) rispetto a ramucirumab più paclitaxel nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ), HER2 positivo (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+) di seconda linea non resecabile e/o metastatico. I risultati verranno illustrati oggi in una presentazione orale late-breaking (LBA #4002) all’edizione del 2025 del Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (#ASCO25) e saranno pubblicati contemporaneamente nel The New England Journal of Medicine.

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) DXd specifico per il recettore HER2 formulato da Daiichi Sankyo (TSE: 4568) e sviluppato e commercializzato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN). 

Nell’analisi primaria di sopravvivenza globale, trastuzumab deruxtecan ha ridotto il rischio di morte del 30% rispetto a ramucirumab più paclitaxel (rapporto di rischio [HR]: 0,70; intervallo di confidenza [IC]: 0,55-0,90; p=0,0044). La sopravvivenza globale mediana è risultata di 14,7 mesi con trastuzumab deruxtecan (n=246) rispetto a 11,4 mesi con ramucirumab più paclitaxel (n=248).

Nell’analisi dell’endpoint secondario di sopravvivenza libera da progressione (PFS), trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 26% del rischio di progressione di malattia o di morte rispetto a ramucirumab più paclitaxel (HR: 0,74; IC 95%: 0,59-0,92; p=0,0074), secondo la valutazione dello sperimentatore. La PFS mediana è stata di 6,7 mesi con trastuzumab deruxtecan rispetto a 5,6 mesi con ramucirumab più paclitaxel. Nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan è stato osservato un tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato del 44,3% (IC 95%: 37,8-50,9), con sette risposte complete (CR) e 97 risposte parziali (PR), rispetto a un ORR del 29,1% (IC 95%: 23,4-35,3) con tre CR e 66 PR nel braccio con ramucirumab più paclitaxel (p=0,0006). La durata della risposta (DOR) mediana è risultata di 7,4 mesi (IC 95%: 5,7-10,1) nel braccio con trastuzumab deruxtecan e di 5,3 mesi (IC 95%: 4,1-5,7) nel braccio con ramucirumab più paclitaxel. Il tasso di controllo di malattia (DCR) è stato del 91,9% (IC 95%: 87,7-95,1) con trastuzumab deruxtecan rispetto al 75,9% (IC 95%: 70,0-81,2) con ramucirumab più paclitaxel. I miglioramenti di OS e PFS con trastuzumab deruxtecan sono risultati coerenti nei diversi sottogruppi.

“Meno del 20% dei casi di tumore dello stomaco è individuato in fase iniziale – spiega Sara Lonardi, Direttore Oncologia 1 all’Istituto Oncologico Veneto IRCCS di Padova - e i pazienti con diagnosi di tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea metastatico presentano una sopravvivenza a 5 anni ancora modesta. Il recettore HER-2 è il target molecolare più studiato ed è espresso in circa il 15% delle neoplasie gastriche. Oltre la metà dei pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo non operabile in progressione dopo una prima linea di trattamento con chemioterapia più trastuzumab (farmaco anti-HER2) e, ove indicato, pembrolizumab, è eleggibile ad una terapia di seconda linea. Tuttavia, in questo setting le loro condizioni cliniche sono spesso molto complesse e le possibilità di cura erano molto limitate, fino all’approvazione di trastuzumab deruxtecan, che ha già dimostrato di poter cambiare l’algoritmo terapeutico ed aumentare la sopravvivenza dei nostri pazienti. È un anticorpo-farmaco coniugato che combina un anticorpo monoclonale, trastuzumab, con un farmaco chemioterapico, deruxtecan”.

“In due studi di fase 2, DESTINY-Gastric01 e DESTINY-Gastric02, trastuzumab deruxtecan è risultato associato a una sopravvivenza globale mediana superiore a 12 mesi, un risultato che ha portato all’approvazione da parte di EMA e alla rimborsabilità da parte di AIFA - afferma Filippo Pietrantonio, Responsabile dell’Unità di Oncologia Gastrointestinale alla Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e senior author della pubblicazione sul NEJM -. Nello studio di fase 3 DESTINY-Gastric04, presentato a Chicago, l’anticorpo monoclonale farmaco-coniugato ha evidenziato una netta superiorità nella sopravvivenza globale e nella tollerabilità rispetto all’antiangiogenico ramucirumab in combinazione con la chemioterapia, con riduzione del rischio di morte del 30%. Questi risultati confermano il valore di trastuzumab deruxtecan quale farmaco di scelta di seconda linea per quel 15% di pazienti con carcinoma gastrico che presentano una iperespressione di HER2. È infatti un’opzione già raccomandata in questo setting dalle linee guida internazionali, ma dopo questo studio diventa chiaramente l’opzione di prima scelta. È importante sottoporre tutti i pazienti con carcinoma gastrico avanzato al test diagnostico per valutare l’espressione di HER2 dall’inizio del percorso di cura, con la consapevolezza che questa determinazione è fondamentale non solo per la prima linea di terapia, ma anche per quella successiva”.

Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan nello studio DESTINY-Gastric04 è risultato coerente con i precedenti studi clinici sul tumore gastrico e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 correlati al trattamento che si sono verificati nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan sono stati neutropenia (28,7%), anemia (13,9%), trombocitopenia (8,6%), leucopenia (7,4%) e fatigue (7,0%). La malattia polmonare interstiziale (ILD) o la polmonite sono state osservate nel 13,9% dei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan e nell’1,3% di quelli nel braccio con ramucirumab più paclitaxel. In base alla valutazione di un comitato indipendente, nel braccio con trastuzumab deruxtecan, la maggior parte delle ILD o delle polmoniti sono state di basso grado (grado 1 [n=7; 2,9%] o di grado 2 [n=26; 10,7%]), eccetto un evento di ILD di grado 3 (0,4%). Nel braccio ramucirumab più paclitaxel si sono verificati due eventi di ILD di grado 3 (0,9%) e uno di grado 5 (0,4%).

“Trastuzumab deruxtecan continua a fornire risultati importanti con questi nuovi dati dello studio DESTINY-Gastric04. Per la prima volta un farmaco diretto contro HER2 ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza in uno studio randomizzato di fase 3 nel setting del tumore gastrico metastatico HER2 positivo in seconda linea”, dichiara Ken Takeshita, MD, Global Head, R&D, Daiichi Sankyo. “Analogamente alla nostra strategia in altri tipi di tumore, continuiamo a perseguire lo sviluppo di trastuzumab deruxtecan negli stadi iniziali del tumore gastrico e abbiamo recentemente avviato studi di fase 3 che valutano trastuzumab deruxtecan come parte di un regime di combinazione nel trattamento di prima linea dei pazienti con malattia metastatica HER2 positiva”.

“I pazienti con tumore gastrico metastatico HER2 positivo in progressione dopo il trattamento di prima linea hanno storicamente ottenuto risultati sfavorevoli”, sostiene Cristian Massacesi, MD, Chief Medical Officer and Oncology Chief Development Officer, AstraZeneca. “Questi risultati mostrano che trastuzumab deruxtecan ha ridotto il rischio di morte di circa un terzo nei pazienti con tumore gastrico metastatico HER2 positivo precedentemente trattato, confermando i benefici di trastuzumab deruxtecan in questo setting”.

Trastuzumab deruxtecan è attualmente approvato in più di 70 Paesi nei setting di seconda o terza linea del tumore gastrico HER2 positivo metastatico sulla base di DESTINY-Gastric01, uno studio randomizzato di fase 2, di DESTINY-Gastric02 e DESTINY-Gastric06, due studi di fase 2 a singolo braccio.

Daiichi Sankyo e AstraZeneca stanno ad oggi valutando trastuzumab deruxtecan nel setting metastatico di prima linea con gli studi di fase 3 DESTINY-Gastric05 e ARTEMIDE-Gastric01.

La maggior parte dei pazienti nello studio DESTINY-Gastric04 non aveva ricevuto alcun trattamento precedente con un inibitore del checkpoint immunitario (84,1% nel braccio trastuzumab deruxtecan e 84,7% nel braccio ramucirumab più paclitaxel) e presentava due o più sedi metastatiche (70,3% nel braccio trastuzumab deruxtecan e 69,8% nel braccio ramucirumab più paclitaxel). La durata mediana del follow-up è stata di 16,8 mesi nel braccio con trastuzumab deruxtecan e di 14,4 mesi in quello con ramucirumab più paclitaxel. La durata del trattamento mediana è stata di 5,4 mesi (intervallo: 0,7-30,3) con trastuzumab deruxtecan e di 4,6 mesi (intervallo: 0,9-34,9) con ramucirumab più paclitaxel. Fra i pazienti che hanno interrotto il trattamento nel braccio con ramucirumab più paclitaxel, 52 (21,0%) hanno proseguito con trastuzumab deruxtecan e 12 (4,8%) con disitamab vedotin al termine dello studio. Al cut-off dei dati del 24 ottobre 2024, il 18,9% dei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan e il 18,5% di quelli trattati con ramucirumab più paclitaxel ha mantenuto il trattamento dello studio.

Sommario dei risultati dell’analisi primaria dello studio DESTINY-Gastric04

Parametri di efficaciaTrastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) n = 246

Ramucirumab più paclitaxeli

n = 248

OS mediana, mesi

(IC 95%)

14,7 mesi11,4 mesi

HR = 0,70 (0,55-0,90) p = 0,0044

PFS mediana, mesi

(IC 95%)

6,7 mesi5,6 mesi

HR = 0,74 (0,59-0,92) p = 0,0074

ORRi,ii confermato, %

(IC 95%)

44,3% (37,8-50,9)29,1% (23,4-35,3)

p = 0,0006

CR, % (n)3,0% (7)1,3% (3)
PR, % (n)41,3% (97)27,8% (66)
SD, % (n)47,7% (112)46,8% (111)
PD, % (n)5,5% (13)9,3% (22)
NV, % (n)2,6% (6)14,8% (35)
DORiii, iv, mesi (IC 95%)7,4 mesi (5,7-10,1)5,3 mesi (4,1-5,7)
DCRv, % (IC 95%)91,9 (87,7-95,1)75,9 (70,0-81,2)

IC, intervallo di confidenza; DCR, tasso di controllo malattia; NV non valutabile; ORR, tasso di risposta obiettiva; OS, sopravvivenza globale; PD, progressione di malattia; PFS, sopravvivenza libera da malattia; SD, stabilità di malattia

i ORR è CR + PR

ii ORR confermato rappresenta le risposte confermate da una scansione a un follow-up ≥ quattro settimane dall’inizio di CR/PR.

iii In base alla valutazione dello sperimentatore.

iv In base ai pazienti eleggibili per ORR; i pazienti eleggibili per ORR sono quelli che sono stati assegnati in modo casuale almeno 77 giorni (cioè 2 × 6 settimane - 1 settimana) prima dell’analisi ad interim al data cut-off.

v DCR is CR + PR + SD

Lo studio DESTINY-Gastric04
DESTINY-Gastric04 è uno studio globale di fase 3 randomizzato, in aperto, per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) rispetto a ramucirumab e paclitaxel nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea non resecabile e/o metastatico positivo per HER2 (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+) in progressione di malattia durante o dopo un regime contenente trastuzumab.

L’endpoint primario è la sopravvivenza globale. Gli endpoint secondari comprendono sopravvivenza libera da progressione, tasso di risposta obiettiva, durata della risposta, tasso di controllo della malattia e sicurezza determinati dallo sperimentatore.

A marzo 2025, un comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha raccomandato di togliere il cieco nell’analisi dei dati del DESTINY-Gastric04 sulla base della superiore efficacia di trastuzumab deruxtecan osservata in un'analisi ad interim pianificata.

Lo studio DESTINY-Gastric04 ha arruolato 494 pazienti in Asia, Europa e Sud America. Per maggiori informazioni sullo studio visitare il sito ClinicalTrials.gov.

Il tumore gastrico HER2 positivo
Il tumore gastrico (dello stomaco) è il quinto tumore più comune al mondo e la quinta causa di morte correlata al cancro.[i] Nel 2022 sono stati diagnosticati circa un milione di casi di tumore gastrico.i Il tumore gastrico è associato ad una prognosi sfavorevole, particolarmente negli stadi avanzati di malattia in cui il tasso di sopravvivenza a 5 anni va dal 5% al 10%.[ii]

HER2 è una proteina che promuove la crescita del recettore della tirosin-chinasi espressa sulla superficie di molti tipi di tumori, incluso il tumore gastrico.[iii] Circa un tumore gastrico su cinque risulta HER2 positivo.iii,[iv]

Prima dei risultati di trastuzumab deruxtecan nello studio DESTINY-Gastric04, nessun altro farmaco diretto contro HER2 ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza nel setting metastatico di seconda linea in uno studio clinico randomizzato.[v]

Trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (antibody drug-conjugate, ADC) specifico per il recettore HER2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd (deruxtecan) brevettata da Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca. È costituito da un anticorpo monoclonale diretto contro HER2, coniugato a diverse molecole di un inibitore della topoisomerasi I (un derivato dell’exatecano, DXd), tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.

La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
A Marzo 2019 Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan a cui si è aggiunto datopotamab deruxtecan a Luglio 2020, escluso il Giappone dove Daiichi Sankyo mantiene i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo è unica responsabile per la produzione e la fornitura di trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan.

Daiichi Sankyo
Daiichi Sankyo è un'azienda farmaceutica globale innovativa che contribuisce allo sviluppo sostenibile della società, scoprendo, sviluppando e fornendo nuovi standard di cura per arricchire la qualità della vita in tutto il mondo. Con oltre 120 anni di esperienza, Daiichi Sankyo sfrutta la sua scienza e tecnologia di altissimo livello per creare nuove modalità di trattamento e farmaci innovativi per le persone affette da cancro, malattie cardiovascolari e altre patologie con un elevato bisogno di cura insoddisfatto. Per maggiori informazioni visita il sito www.daiichi-sankyo.it

AstraZeneca
AstraZeneca è un’azienda  biofarmaceutica  globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci etici. Ci concentriamo sulla  ricerca  e  puntiamo  a  essere leader  in  diverse  aree  terapeutiche: Oncologia, Malattie rare, Cardiovascolare, Metabolico e Renale, Respiratorio e Immunologico, Infettivologia. In Italia AstraZeneca conta oltre 1200 dipendenti e ha investito 59 milioni di euro in Ricerca e Sviluppo nel 2023, con più di 190 studi clinici attivi in oltre 600 centri su tutto il territorio nazionale.

q Questo farmaco è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Riferimenti

Bibliografia

[i] Globocan 2022. Stomach Cancer. Accessed April 2025.

[ii] Casamayor M, et al. Ecancermedicalscience. 2018;12:883.

[iii] Abrahao-Machado LF, et al. World J Gastroenterol. 2016;22(19):4619-25.

[iv] Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014:852748. 

[v] Mitani S, et al. Cancers. 2020;12(2):400.