%PDF-1.7 % 28 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250607010305+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 29 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 5 0 R 6 0 R 7 0 R 8 0 R ] /PZ 1 >> endobj 29 0 obj <> stream xZ[RH*nU*Ud~"1GcNnXF&[-R-`j8m9}ϹW5_@}|~3| =xckz@o4gXCMd ?ճߖ/j с;_?BT}={Lx:wIGӤ۾VO|5l\\u z!Π/? Z. ,,R;T}e ё8t,ML_7k")AF$I힘l,6!OqOqU!,U4J!M921` !i >HY(\m6D ZI*F)2?$"yI9n+ 32iB 3!Ͽem$ ĄO?2D : P^xdwl!7$2Yy6:M9(q2`Z#~#,5ZE yYzW7U-êSe&g$',6w,Lxˊr( !{ao**rdrNj?nobc@X5͙(B#V\+*EX%bsfQ_quO5ϚʽmZJQ9oJiRfJ29)dl?J?@LYDDŽ-CXu_k<3F}.n#[yf2Zs|G󹩍]IڌiH61))㨎\FtQsS{rZ%ЃsqloKCJCV͟ô4כk*G~b#Jc*. /A S&˭n4گXv)(PD1u̴XHv:xmv~@J\cj>FLeOw^J\ endstream endobj 30 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250607010305+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 31 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /PZ 1 >> endobj 31 0 obj <> stream x[nFSM6@Mb;nE݋9R g~ wg_w{(vl P@69lON{<.N:h4G*eT"IroVqVSV7Uge!RjwMX.]LdK֍1kӣChJ W:bKo*4Q{\F}pN.lų#Yƙ+%Baƙ,J3)]\4c3\&OeuΛe@{h7Aqf0 4cKKD c9:A,5f0UQȈU & û /%ĐPKyYäJ3 &$X|" =`ZQ8]A؀~ftМO;zٮa~%Ed7vVaj29 A0N,]ndf 9[ukKA*);!᧒+|u\PXh+Xa4/ueൿu@h𰊳U|s:Q򂅧tOD+ZD私n/\NDoٟcxy.([J~$ L" 䊃g;sar'[w״Z "kG]xl#k626GQ?idl>8]Pfem1 DI y]@QA[8eR R=t8># SSeF%Tk~Q0 IV`,Eif`ax9Z;ygRHh0۹z٧{4(x BTK1/IU||ɟy}UYs3&z/I($J]䍤wEc?V?$4AJE~nHRJ_vqnV}X}hg' ۸̑*ŝ`]>0+~ϻ\+B>*i;9W"n=8/a喘"J*a~csl]rΦ>Szy{i=O.n29jd#]F7&!dF/ر4{,VJfUQ@Nj~@+^sDڬ{e`S Y f[ӓvj(.bIl>,AWU.n v%3ƒ![+fgcQ2N ophmip{W)=p$2 vMP7Q~&<}S],ACJQnyNR ryOp! u6>t};22/)9Q5s!$jidd7yVEHZ'3޼?Ґn1Z=6{_eY4\&sT$˥ 2^hʛEG`"aMgqcIfw VdS Mma+DcQ ȪS2`-Tvw^ ]d|)o3&f+[ipɲ 6 ÃErv?#o~$"l%yD"+5054V0FbO`lW5t>r,h+~ߛ__*)859$5Alw\$PlǀzL϶~dD V0!W}Eӊ%H7FƤu]z Q++` ++ѥ==S.͚E=3)1x̪,.@D3>m`)N)2MVr+YZ.. 9tP oѠx{PC5 }z~E^v6d.Б=R@4zD-h|DևTMc"l ԉQCe#/ F4Abu@}RP;$:=ŷ3ޫ%]`Zn>sٮǺ8'#C:ZߛIf!Dvfy Gf|i#h7i+)Ucʽ:LJ̀ۂHP#뺞x~usoLl"f>; GXof64IU]=(bB q)…+QΏSkB23_'G endstream endobj 32 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250607010305+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 33 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /PZ 1 >> endobj 33 0 obj <> stream x\MsWʼn\ AƵeZ[Ǒ%VӇ0f ψrK| Kk`Dl ^iЏ|d@~?o%#@]1dB~}2#{OI6 6|wD>,?ykiAN^$n6 xw>jN[·Qm;d ~x$2Ü,\bS)ZVy]S1UT e)SNϹP`'Xg2.Ӄ˿!J^u$)Grɻ06xJ6BoO].*9 1P#$ӽrLLB8 ^=cOy@ )>I-^t;`XX6?Q! X#>9$Z Ȳdji B5G$02 "+z԰rn4ERrfA\>𺏍o4& 6|!Ҝ: nA d%1Y(H9Fz R| 'W.>D3^ '/()(lQ-d^HA?#D{)+IvXqRI' JN)Gf%*T $l M@pqH,I%|Υ M"f\ѫAӐQAs{{|Z+8hT±\rsZ +<.3U HqaKa+`j&?ЃJz %9Md\Կx/ n gPx/O=h)#-O)''TYɇDΥGL( t! q@wʅMܵA;rm;B:c 4<ZGA3CNUTeVJ+KW躣~n= P)_hYW*m#Sg@:PLMPi@̔튨8UXXW>>"r3Zf'8[\33IzAu}mcx158} lt ɌK CY5 P(4F z|63'~AQWV+.cFƹȭj^h5vHPX1 <6jV瑵rJD_&Xwl7|Dqp])ݼ>PmV|Go֋Dh<%K2PzQGo N÷s0ouw (t)phrsޜp`9xM9> /Annots [ 9 0 R 10 0 R ] /PZ 1 >> endobj 35 0 obj <> stream x]SX+&5P++,{$f)jB.sfdG?cen#c2 b0Tl-zNoL<7=|+{1yga1y┞_l?=WO͇?n|79 nXup>ҳC^j/76xs %25~w <7؏tLvh=Oc67oA|\w?\fH?<:nxpG=jxM8vKkv8TR|*JUzۃ}Dqej> 9Snh˘^W}Lw}3ݪ΍Ӌ ӯo/^MۋKߊK¼; ímՖ$ R0x&wW51> z[9l[Aiۺ- J6vN^n΂r LEd߭I۪IۖmIMS z^*ʱvvPWIpXYg uTo/6kTm;խܨ:~~|媘$(X,%ܸC'|x[Yu < RA`d!244/.,w4RYb3\C*:i*Oڣ#0%"Mt*F*{v8thU є( =R,yġBr19ӢTd f(pg"Pp#:EYjRcJ/(ꢚIr 7=wΆ*,"QRiDRY T lTf)QaX@3AY3L#BI'oTʢSs t.>ẝ*t*Ρe5V^:9=8wE.!KԟNߒ4xF+|jq!(vZHP*[$#'6e碐ҴJK\*T]\@ؒ`ًlԚ e\]J^lhG%J_λPIK0CY6`cWJ<}#\%ByeQĝq"d73UFT$rkMD$ѹr1 go_#@+馵l? k"URԧX6ٌ!#xDgbkylw, O(s"߫3Ŵј2e)gBY L\ [JQMI69g;o\;5ј:>gQjr:;J8AfVYY׹\ո63H;O_0ó:;>2LURXͤka%Q3(I^|I+&~6M_zjZ6*ZD[p4ΖIq4%X 8ޞwP|%ZOEN#䠩 ]4YSimzoDDƎv4djgS DOʁ'$[D\PXx,I jVlŌI Ϸs[Mr"gJ5=M*Lu繰꜒vb[-U_ ivea |JvmP endstream endobj 36 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250607010305+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 37 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 11 0 R 12 0 R 13 0 R 14 0 R ] /PZ 1 >> endobj 37 0 obj <> stream x[vF+j8;8Ķs&΢ 4r4hG2첛[ T(YّWu֭VM1~%?GNq<w~B_#d{dEߜŗI(q>G$o6>J 3U/^\uO&|%9?(gqt<%f8dN'9[C./UYL/qM.7LYCcj4TAVW~TsݨNy4TLx1vm,1l|7\Yn2M=$ UU-gaJQ նH׍7rZ) Elm? !F5 'Y2BK/VL5U'W ͇J'=(ߛVS,4mmè咕낍015lBnR^R@1 d&M<>%V_8؀[\UU,Uq=G-@lUqÇ&$CS,SV>.+H̲mwڕjI@H7.r;oU TY$@ȿa:cXt>EKZ cfⱹgLOT/hnρ3L>YiڕA$SeLGWr1|T@0> 全6rQ9wY nf.k(" $%Sne[n}q$bA;쐇WTfWQI otc5ЙqO Kv"Ԇ)!Ԡ#ĺk&43 0P_2LR.tS \h !/~Fj]Kd_2P Rb5^b)\΂1 "M@([w2RkuD@#@)\` }O#税&ПEٙ\8'|S2?Ylݿ9WaAFHyK^Qr+ㄞH3j t!ڤB܀ T yF߄w K&vEW S/i8co}Zk*_"ꘐ^/JG:Tc|dM}Jh2=hNz`4Z|>M$caFmVtH-v}1)}/i.<vU(f7@Ni?>޻]4V R5%雧y9S1ʦ 2.G%e;Lc_xFPWs$Z\ /]>WV# jT G [ R"\B/ƶZ Bߐr A% d#`58y:C^J5 gqDj_ņ[%UyItkL$&_:UnW LVBTmbUl-og@5^ǻhQ#ҲʃޚV2)'=ʃʭ4"8ΆI` ' ;[j,2@FΓv]kVLŕ5yv?(>M8N@fBvRUBDV|2=Iܶ$"nޑވ\/O_dYys0:> WgZ9Z+YBPɐB+>xzKvcZg? 0mʴKUʎ,dDJX.Z-ʯ!BMա#1\%̓HK<5PLÐ}#?qn鱖>mͲas 4 \Z˲"W+fpL[kJI(ޝkۅeSC\H 4 ]coI `鷍ݪiW(YĨP:OW,Z23|9% ;>Fq W5?~ L}tSyvLgd{8zrߩ=dZwЇ։QMB֫vES̍鵳a$= =@уms("&L4R(DMR 4dw-tVVp(tzmEi3QjȠ.Sk %F0݊6:IecKÍKD֊wֲm$}jg{~EtϻC7P endstream endobj 38 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250607010305+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 39 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 15 0 R 16 0 R 17 0 R 18 0 R 19 0 R 20 0 R 21 0 R 22 0 R 23 0 R 24 0 R 25 0 R ] /PZ 1 >> endobj 39 0 obj <> stream x[V8ϙY=pHD= !Sa&slIV]խ*bخ<'.4XQ[nsDήope;kob/(@I9+>9 >Q8|k!xb㳼Mr 8]b2ͯ o.ua8mpÓz]7 c/At 216`Z3?_=_zn bvr:j oWP6 ]93hI(!*a2f2A ũxLM'F*@F#iZ~q#Jvc;u0$ѣ8b\}<.!7c|3ݬA+) 艊2mW񦬱 PǷѲ \J^A/p Օs8}TX{/@%8PG3r:1͓ܬG0fߪE!3HF=.H+pJtX=⸵vB/4;9aZ~qg;Uhaj >cG_:LgL5G>]_Y?ddp&2T(dg Jd[ ̱-g< [ض% PiFp{r^Ii'Ϫ+qp|$Le8?Qs#PfD8Ÿͣ U5r^;RhÙCXp^ky)2K<4gbeĮ'nv)ی^~wک1D97`Lpš8f( T2y7 a7#>+o\ܫ ߵvN.L Z)9c*w2pL`:ZO`/?`ΙŶ$EhSEbZtr䌇qql1q+7E|5Qڪ4flْ(m_Q*mLM-߇66@SN,ך8gQv#4 k*"kǦ~V+iCՔp)`,CLvU$Z5?UJLG }LJʇ4Hz ]cq[;T4O1 LʏpL8ñ*'iT=ค\i"iW*F(bm=o2 xD]rsg%zYv 뿧S^1F endstream endobj 40 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250607010305+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 41 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 26 0 R 27 0 R ] /PZ 1 >> endobj 41 0 obj <> stream xWMo7 19tB")][7boIOd݅1g&u'W޼2DsO?`}z2~GSFn?Q 5)x^|L/?tv^^2챾~w7V'3˅5gO7p(zIT# YXY[mvj5jukb:@eZ@K pkVossRV+TjH)"aXm^KXjfXARfjiAgpS3cMH' /x_xUq Ц:X[2"A%]ƅlצ3*Z4[J[ UKi 1g;jN#౶1^r SWac-6[]pfg+P[ K%F1)&ԧQKI 'j:n# kFEMڪj7mQ@v6f:,".q dZܶ1q%ffBdZ |40!ot3\}&X1x_F .%r@97K@1U[q %'L6өw7 t4S;Sez,U_7)×Y*~ez{:?{xKmu-A_C#6 ?6~-BW-jhy .wJzp8L\vy=ݼ}O>D endstream endobj 1 0 obj << /Type /Pages /Kids [ 28 0 R 30 0 R 32 0 R 34 0 R 36 0 R 38 0 R 40 0 R ] /Count 7 >> endobj 3 0 obj <> endobj 4 0 obj <> endobj 42 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ExtGState <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 848 >> stream xWmO0^c$H (똆AIC|J(ՠemIªل׹Gdw7>9<GkDžaW$<"H2|R(29:9$^-e>..y.Gd:|VCd` ')ɮB(TEҒ %% E֙ J,$BDO&D>MH0-6=C.h&CfR\ X+b :Nic*k+ p.}&xs|"8 n,v )W-6o=߸hNftK:M[ۀr!e\KeAky$RP<⺍pxup8>H  M{qI3_w,縲eGfNՑmna.hȓjYU,b\2OuyZ6#sC͚3gkriӲ ly#4]kDfu |w*lm O镸080iIsӵһ%7/i\XJ.̚5K5jM9aq'wqh%Q*i gyQ(p]5'CԫkSuRCln_*9{.+|FAqp-Pg*O hsRՎSJ&`1U$GBHB-K5NюG~?Rh#%SkC3a-r"7αը $O+ o endstream endobj 49 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 220 >> stream x]M0EԅIтUqEڅ̿7.:Ãۼ{?bb_"YiFgTT&IF |Sk=(PB{U!Z]?s{7mCwoTbV DH)iRHK 4 A&J0;*UaVj&T]Y-v|OɄzUx5>w I endstream endobj 48 0 obj <> endobj 47 0 obj <> endobj 54 0 obj [250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 564 0 333 250 0 500 500 500 500 500 0 500 500 500 500 0 0 0 0 0 0 921 0 0 0 722 611 556 722 722 0 0 0 0 889 0 0 556 0 667 556 0 0 0 0 0 0 611 0 0 0 0 0 0 444 500 444 500 444 0 0 500 278 0 500 278 778 500 500 500 0 333 389 278 500 500 722 500 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 333 ] endobj 53 0 obj <> endobj 46 0 obj <> stream x  Om7^ Oa endstream endobj 55 0 obj <> stream x nH@o endstream endobj 45 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 44 0 obj <> stream x  Om783  endstream endobj 56 0 obj <> stream x nH@paX endstream endobj 43 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > endobj 58 0 obj [250 ] endobj 57 0 obj <> endobj 51 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 50 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > /XObject <> >> endobj 5 0 obj <> /H /I>> endobj 6 0 obj <> /H /I>> endobj 7 0 obj <> /H /I>> endobj 8 0 obj <> /H /I>> endobj 9 0 obj <> /H /I>> endobj 10 0 obj <> /H /I>> endobj 11 0 obj <> /H /I>> endobj 12 0 obj <> /H /I>> endobj 13 0 obj <> /H /I>> endobj 14 0 obj <> /H /I>> endobj 15 0 obj <> /H /I>> endobj 16 0 obj <> /H /I>> endobj 17 0 obj <> /H /I>> endobj 18 0 obj <> /H /I>> endobj 19 0 obj <> /H /I>> endobj 20 0 obj <> /H /I>> endobj 21 0 obj <> /H /I>> endobj 22 0 obj <> /H /I>> endobj 23 0 obj <> /H /I>> endobj 24 0 obj <> /H /I>> endobj 25 0 obj <> /H /I>> endobj 26 0 obj <> /H /I>> endobj 27 0 obj <> /H /I>> endobj 59 0 obj << /Title ( Tumore al seno metastatico HER2 positivo: trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 44% rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab \(THP\) come terapia di prima linea nello studio ) /Author (Daiichi Sankyo) /Subject ( Tumore al seno metastatico HER2 positivo: trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 44% rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab \(THP\) come terapia di prima linea nello studio ) /Creator (TCPDF) /Producer (TCPDF 6.8.2 \(http://www.tcpdf.org\)) /CreationDate (D:20250607010305+02'00') /ModDate (D:20250607010305+02'00') /Trapped /False >> endobj 60 0 obj << /Type /Metadata /Subtype /XML /Length 5169 >> stream application/pdf Tumore al seno metastatico HER2 positivo: trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 44% rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) come terapia di prima linea nello studio Daiichi Sankyo Tumore al seno metastatico HER2 positivo: trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 44% rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) come terapia di prima linea nello studio 2025-06-07T01:03:05+02:00 TCPDF 2025-06-07T01:03:05+02:00 2025-06-07T01:03:05+02:00 TCPDF 6.8.2 (http://www.tcpdf.org) uuid:9e43019d-a858-74ce-9b36-c15a2df99673 uuid:9e43019d-a858-74ce-9b36-c15a2df99673 http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 61 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [28 0 R /FitH null] /Metadata 60 0 R >> endobj xref 0 62 0000000000 65535 f 0000017282 00000 n 0000054415 00000 n 0000017384 00000 n 0000017490 00000 n 0000054555 00000 n 0000054814 00000 n 0000055062 00000 n 0000055269 00000 n 0000055531 00000 n 0000055778 00000 n 0000056027 00000 n 0000056303 00000 n 0000056580 00000 n 0000056814 00000 n 0000057023 00000 n 0000057761 00000 n 0000058499 00000 n 0000058763 00000 n 0000059009 00000 n 0000059255 00000 n 0000059501 00000 n 0000059779 00000 n 0000060025 00000 n 0000060315 00000 n 0000060629 00000 n 0000060883 00000 n 0000061406 00000 n 0000000015 00000 n 0000000503 00000 n 0000002116 00000 n 0000002568 00000 n 0000005085 00000 n 0000005537 00000 n 0000007963 00000 n 0000008440 00000 n 0000010771 00000 n 0000011263 00000 n 0000013680 00000 n 0000014221 00000 n 0000015531 00000 n 0000016009 00000 n 0000017601 00000 n 0000029285 00000 n 0000028492 00000 n 0000020822 00000 n 0000020262 00000 n 0000019409 00000 n 0000019353 00000 n 0000018821 00000 n 0000045915 00000 n 0000038245 00000 n 0000037785 00000 n 0000020010 00000 n 0000019595 00000 n 0000020569 00000 n 0000028973 00000 n 0000037993 00000 n 0000037970 00000 n 0000061624 00000 n 0000062937 00000 n 0000068189 00000 n trailer << /Size 62 /Root 61 0 R /Info 59 0 R /ID [ <9e43019da85874ce9b36c15a2df99673> <9e43019da85874ce9b36c15a2df99673> ] >> startxref 68399 %%EOF

Tumore al seno metastatico HER2 positivo: trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 44% rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) come terapia di prima linea nello studio

Prodotti

 ·Trastuzumab deruxtecan di Daiichi Sankyo e AstraZeneca in associazione a pertuzumab mostra una sopravvivenza libera da progressione mediana superiore a tre anni 
•È il primo studio in più di un decennio a dimostrare un miglioramento dei risultati nel setting di prima linea per un’ampia popolazione di pazienti con tumore del seno metastatico HER2 positivo

Tokyo e Basking Ridge, NJ – (2 Giugno 2025) – I risultati positivi dello studio di Fase 3 DESTINY-Breast09 evidenziano che trastuzumab deruxtecanq in associazione a pertuzumab ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) come trattamento di prima linea dei pazienti con tumore del seno metastatico HER2 positivo. I risultati verranno presentati oggi nella sessione orale late-breaking (LBA #1008) dell’edizione 2025 del Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (#ASCO25).

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC) DXd specifico per il recettore HER2 formulato da Daiichi Sankyo (TSE: 4568) e sviluppato e commercializzato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN). 

Nell’analisi ad interim predefinita, trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 44% rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) (rapporto di rischio [HR]: 0,56; intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,44-0,71; p<0,00001). La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata di 40,7 mesi (IC 95%: 36,5 – NC [non calcolato]) con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab rispetto a 26,9 mesi (IC 95%: 21,8 - NC) con taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) come valutato della revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Il beneficio di PFS con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) è stato coerente nei diversi sottogruppi, compresi i fattori di stratificazione pre-specificati di malattia de novo o ricorrente, stato del recettore ormonale (HR) e stato di mutazione PIK3CA.

La sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore ha dimostrato una PFS mediana di 40,7 mesi (IC 95%: 36,5 - NC) con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab rispetto a 20,7 mesi (IC 95%: 17,3 – 23,5) con taxano, trastuzumab e pertuzumab (HR 0,49; IC 95%: 0,39 – 0,61; p-value nominale <0,00001).

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab è stato dell’85,1% (IC 95%: 81,2 – 88,5) rispetto al 78,6% (IC 95%: 74,1 – 82,5) con taxano, trastuzumab e pertuzumab. Il tasso di risposta completa (CR) è stato del 15,1% con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab rispetto all’8,5% con taxano, trastuzumab e pertuzumab. La durata della risposta (DOR) mediana con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab ha superato tre anni (39,2 mesi) rispetto a poco più di due anni (26,4 mesi) con taxano, trastuzumab e pertuzumab.

La sopravvivenza globale (OS) non era matura al momento dell’analisi ad interim (16% maturità al cut-off dei dati); tuttavia, i dati ad interim di sopravvivenza globale mostrano una tendenza iniziale a favore della combinazione trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab (HR:0,84; IC 95%: 0,59-1,19). Un ulteriore braccio sperimentale dello studio che valuta la monoterapia con trastuzumab deruxtecan rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab rimane in cieco per i pazienti e gli sperimentatori e continuerà fino all'analisi finale della sopravvivenza libera da progressione.

“Nello studio DESTINY-Breast09 sono stati inclusi oltre 1.100 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico – spiega Giuseppe Curigliano, Presidente eletto ESMO (Società Europea di Oncologia Medica), Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative allo IEO di Milano -. DESTINY-Breast09 è lo studio con il maggior numero di pazienti condotto finora nel trattamento di prima linea della malattia metastatica HER2 positiva. Ed è il primo studio in più di un decennio a dimostrare un miglioramento dei risultati nel setting di prima linea per un’ampia popolazione di pazienti con tumore del seno metastatico HER2 positivo. Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato importanti miglioramenti in numerosi parametri, dalla sopravvivenza libera da progressione, al tasso di risposta obiettiva, alla risposta completa, fino alla durata della risposta. Questi risultati possono cambiare la pratica clinica. Trastuzumab deruxtecan è un farmaco di tipo ADC, che combina un anticorpo monoclonale, trastuzumab, con un agente citotossico, deruxtecan, per trattare specifici tipi di neoplasia. È altamente selettivo per le cellule tumorali, riducendo al minimo i danni alle cellule sane circostanti e aumentando l’efficacia del trattamento nei pazienti con tumore HER2-positivo”.

“Anche l’Italia ha contribuito attivamente all’arruolamento di pazienti nello studio DESTINY-Breast09 con 9 centri coinvolti - sottolinea Valentina Guarneri, Direttore della Oncologia 2 dell’Istituto Oncologico Veneto – IRCCS di Padova e Professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università di Padova -. Padova è stato il primo centro italiano per pazienti trattati nello studio. Nei tumori HER2-positivi, il doppio blocco anti-HER2, trastuzumab e pertuzumab, associato a chemioterapia con taxano rappresenta, ad oggi, la strategia standard di prima linea. I pazienti spesso presentano progressione di malattia a circa due anni dall’inizio della terapia standard di prima linea. L’attuale trattamento standard di seconda linea è rappresentato dall’anticorpo farmaco-coniugato trastuzumab deruxtecan, in pazienti che abbiano ricevuto uno o più precedenti regimi a base di terapia anti-HER2. DESTINY-Breast09 ha evidenziato l’efficacia di trastuzumab deruxtecan anche in prima linea. Con una sopravvivenza libera da progressione mediana di oltre tre anni, i risultati di DESTINY-Breast09 mostrano che trastuzumab deruxtecan, in combinazione con pertuzumab, ha il potenziale per diventare il nuovo standard di cura di prima linea”.

Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab nello studio DESTINY-Breast09 è risultato coerente con i profili già noti delle singole terapie e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TEAEs) di Grado ≥3 si sono verificati nel 54,9% dei pazienti nel braccio con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab e nel 52,4% nel braccio con taxano, trastuzumab e pertuzumab. I TEAE più comuni di Grado ≥3 osservati nel ≥5% dei pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab sono stati neutropenia (23,9%), ipokalemia (10,2%), anemia (8,4%), affaticamento (7,9%), diarrea (6,8%), trombocitopenia (6,3%) e nausea (5%). La malattia polmonare interstiziale (ILD) o la polmonite si sono verificate nel 12,1% dei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab secondo la valutazione di un comitato di valutazione indipendente. La maggior parte degli eventi di malattia polmonare interstiziale o di polmonite sono stati di basso grado (Grado 1 [n=17; 4,5%] o Grado 2 [n=27; 7,1%]). Si sono verificati due eventi di malattia polmonare interstiziale di Grado 5 (0,5%) nel braccio con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab.

“Trastuzumab deruxtecan continua a trasformare la terapia del carcinoma mammario metastatico, grazie ai primi dati in oltre un decennio che evidenziano un miglioramento degli esiti in un'ampia popolazione di pazienti con malattia HER2 positiva, rispetto al trattamento con taxano, trastuzumab e pertuzumab nella prima linea di trattamento”, sostiene Ken Takeshita, MD, Global Head, R&D, Daiichi Sankyo. “DESTINY-Breast09 mostra che iniziare il trattamento con trastuzumab deruxtecan in combinazione con pertuzumab al momento della diagnosi di malattia metastatica può ritardare la progressione di malattia”.

“Anticipare l’utilizzo di trastuzumab deruxtecan nel trattamento del tumore al seno metastatico HER2 positivo può rappresentare un vantaggio per i pazienti. Lo studio DESTINY-Breast09 mostra che la combinazione di trastuzumab deruxtecan con pertuzumab nel setting di prima linea ha aumentato in modo sostanziale il tempo alla progressione rispetto allo standard di cura e ha quasi raddoppiato il numero di pazienti in cui non si riscontravano segni di malattia valutando le immagini radiologiche”, aggiunge Susan Galbraith, MBBChir, PhD, Vicepresidente Esecutivo, Oncology Hematology R&D, AstraZeneca.

I pazienti dello studio DESTINY-Breast09 non hanno ricevuto precedente chemioterapia o terapia diretta contro HER2 nel setting metastatico. Circa la metà (52,2%) dei pazienti nel braccio con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab presentava malattia de novo, il che significa che il tumore al seno è stato diagnosticato per la prima volta in fase metastatica. La durata mediana del follow-up è stata di quasi 2,5 anni (29,2 mesi). Al cut-off dei dati del 26 febbraio 2025, 302 pazienti (39,6%) erano ancora in trattamento, di cui 174 (45,8%) trattati con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab e 128 (33,4%) con taxano, trastuzumab e pertuzumab.

Riassunto dei risultati del braccio trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab dello studio DESTINY-Breast09

Parametri di efficacia

Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) + pertuzumab

(n=383)

Taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) 

(n=387)

PFS mediana valutata da BICRi, (mesi) (IC 95%)

 

40,7 mesi (36,5-NC)26,9 mesi (21,8-NC)

HR = 0,56 (0,44–0,71); p<0,00001

Tasso PFS 24-mesii, (%) (IC 95%)70,1% (64.8-74.8)52,1% (46.4-57.5)
PFS mediana valutata dallo sperimentatoreii, (mesi) (IC 95%)40,7 mesi (36,5-NC)20,7 mesi (17,3-23,5)

HR = 0,49 (0,39-0,61); p<0,00001

PFS2ii mediana, (mesi) (IC 95%)

 

NC36,5 mesi (36.1-NC)

HR = 0,60 (0,45-0,79); p=0,00038iv

ORRi,iii confermato (%) (IC 95%)85,1% (81.2-88.5)78,6% (74.1-82.5)
CR, % (n)15,1% (58)8,5% (33)
PR, % (n)70,0% (268)70,0% (271)
SD, % (n)9,9% (38)14,5% (56)
DORi mediano,(mesi) (IC 95%)39,2 mesi (35,1-NC)26,4 mesi (22,3-NC)
In risposta a 24 mesi (%)​73,3%54,9%

IC, intervallo di confidenza; CR, risposta completa; DOR, durata della risposta; NC, non calcolabile; ORR, tasso di risposta obiettiva; PFS, sopravvivenza libera da progressione; PR, risposta parziale; SD, malattia stabile; THP, taxano, trastuzumab e pertuzumab

i Valutato da BICR

ii Valutato dallo sperimentatore

iii ORR è (CR + PR)

ivLog-rank test stratificato

Lo studio DESTINY-Breast09
DESTINY-Breast09 è uno studio globale di fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) da solo o in combinazione con pertuzumab rispetto allo standard di cura (taxano [docetaxel o paclitaxel], trastuzumab e pertuzumab) come trattamento di prima linea di pazienti con tumore al seno metastatico HER2-positivo.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere trastuzumab deruxtecan monoterapia e un placebo corrispondente a pertuzumab; trastuzumab deruxtecan in combinazione con pertuzumab; o taxano, trastuzumab e pertuzumab. La randomizzazione è stata stratificata in base al trattamento precedente (malattia metastatica de novo rispetto alla progressione dalla malattia in fase iniziale), allo stato del recettore ormonale (HR) e allo stato della mutazione PIK3CA.

L'endpoint primario dello studio DESTINY-Breast09 è la sopravvivenza libera da progressione valutata da una revisione centrale indipendente in cieco nel braccio con trastuzumab deruxtecan monoterapia e in quello della combinazione trastuzumab deruxtecan e pertuzumab. Gli endpoint secondari comprendono PFS valutata dallo sperimentatore, OS, tasso di risposta obiettiva, durata della risposta, farmacocinetica e sicurezza.

Lo studio DESTINY-Breast09 ha arruolato 1.157 pazienti di vari centri in Africa, Asia, Europa, Nord America e Sud America. Per maggiori informazioni sullo studio consultare il sito ClinicalTrials.gov.

Il tumore del seno metastatico HER2 positivo
Il tumore al seno è il secondo tumore più comune e una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo.1 Nel 2022 sono stati diagnosticati più di due milioni di casi di tumore al seno, con oltre 665.000 decessi a livello globale.2 In Italia sono state stimate circa 53.700 nuove diagnosi nel corso del 2024 e sono stati registrati 15.500 decessi nel 2022. Sebbene i tassi di sopravvivenza siano elevati per i pazienti con diagnosi di tumore al seno in fase iniziale, solo il 30% circa dei pazienti con diagnosi o con progressione di malattia metastatica sopravvive a cinque anni dalla diagnosi.3

HER2 è una proteina tirosin-chinasica che promuove la crescita cellulare ed è espressa sulla superficie di molti tipi di tumori, incluso il tumore al seno.4 La sovraespressione della proteina HER2 può verificarsi a seguito dell'amplificazione del gene HER2.5 Circa un caso su cinque di tumore al seno è considerato HER2-positivo.6

Il tumore al seno metastatico HER2 positivo è una malattia aggressiva dovuta alla sovraespressione o all’amplificazione di HER2 che colpisce dal 15% al 20% dei pazienti con tumore al seno metastatico.7 Nonostante le terapie dirette contro HER2 abbiano migliorato i risultati, la prognosi rimane sfavorevole con la maggior parte dei pazienti che presenta progressione di malattia a due anni dall’inizio del trattamento di prima linea con taxano, trastuzumab e pertuzumab, l’attuale standard di cura da più di dieci anni.8,9,10,11

Trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (antibody drug-conjugate, ADC) specifico per il recettore HER2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd (deruxtecan) brevettata da Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca. È costituito da un anticorpo monoclonale diretto contro HER2, coniugato a diverse molecole di un inibitore della topoisomerasi I (un derivato dell’exatecano, DXd), tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.

La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
A Marzo 2019 Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan a cui si è aggiunto datopotamab deruxtecan a Luglio 2020, escluso il Giappone dove Daiichi Sankyo mantiene i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo è unica responsabile per la produzione e la fornitura di trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan.

Daiichi Sankyo
Daiichi Sankyo è un'azienda farmaceutica globale innovativa che contribuisce allo sviluppo sostenibile della società, scoprendo, sviluppando e fornendo nuovi standard di cura per arricchire la qualità della vita in tutto il mondo. Con oltre 120 anni di esperienza, Daiichi Sankyo sfrutta la sua scienza e tecnologia di altissimo livello per creare nuove modalità di trattamento e farmaci innovativi per le persone affette da cancro, malattie cardiovascolari e altre patologie con un elevato bisogno di cura insoddisfatto. Per maggiori informazioni visita il sito www.daiichi-sankyo.it

AstraZeneca
AstraZeneca è un’azienda biofarmaceutica globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci etici. Ci concentriamo sulla ricerca e puntiamo a essere leader in diverse aree terapeutiche: Oncologia, Malattie rare, Cardiovascolare, Metabolico e Renale, Respiratorio e Immunologico, Infettivologia. In Italia AstraZeneca conta oltre 1200 dipendenti e ha investito 59 milioni di euro in Ricerca e Sviluppo nel 2023, con più di 190 studi clinici attivi in oltre 600 centri su tutto il territorio nazionale.

q Questo farmaco è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Riferimenti

Bibliografia

[1] Bray F, et al. CA Cancer J Clin. 2024;10.3322/caac.21834.

2 Bray F, et al. CA Cancer J Clin. 2024;10.3322/caac.21834.

3 National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. Accessed May 2025.

4 Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;852748.

5 Pillai R, et al. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.

6 Ahn S, et al. J Pathol Transl Med. 2019;54(1):34–44.

7 Tarantino P, et al. J An Onc. 2023;34(8):645-659.

8 Pillai R, et al. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.

9 Swain SM, et al. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-530.

10 Blumenthal G, et al. Clinical Cancer Research. 2013;19(18).

11 Tripathy D, et al. The Oncologist. 2020;25(2):e214-e222.