%PDF-1.7 % 51 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250502080449+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 52 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 5 0 R 7 0 R ] /PZ 1 >> endobj 52 0 obj <> stream xZvH $۲ 38 Yt = 3J~avsKc;vH2 9K-^UݺUi &Lz;::Ƌc<NށEiŃ&?e^y|DVqwY*"7˗.^{xB7yܤ׷^_]@Tyq7n9*Ň?dJ$.|}MuowM|:Ct&7yEͲ`ߝF Fa 8->MsHܴYal״k<ԉ$P*#MO)H3)Oߧ8NL\f*|V/K#8!_&Lz"X&H\(S'ғ>6eȿ*`G K##ALD :$_.݋l}fج~ zG~;7\C/'2٦m_YuIԶ9;+td%[umTWtgQ`Y04 ?Jf] Cr]i$'7-jRPΕd0ْmqk"x7ʫ2> 3EoD }|vc/e9\\)VT{IAERK 4~lZ53BH<PP(P$J/{y;_Yj\"$RnWP+JT[34M2ԌL0'$}B7=ԖL:Y-C6B0fD&2-ߡ`H>đN`Xzî\?;n%?)6Iӕ!HgHIwB]<.y0vLutJ&C/ ]PIE^ES8Z*; =S$.75=<n17b.Vl/L3)2-+ !qOiUAu :*W}6~tc 5- DVLg}dGk#0P(aXI^v)*1 1WL0+fs#f(2 cLT L]ԫFQ$L& 9%,&Ư8lU}&NO'1H{jT$!jQI)G젧NіipH&j>罐R9tE/2e").r`Oc}M$9UyUTU[oLi5#*V=Xa[uqSN 4{6޶.`5XΨ8 6YOe{oK3f+?_Š^_6Er-~OVL̹/3=9> /Annots [ 8 0 R 9 0 R 10 0 R 11 0 R 12 0 R 13 0 R 14 0 R ] /PZ 1 >> endobj 54 0 obj <> stream x\IsWt% c_"%RMg5qğ|tCbJ}- c_C#? /9qlG;8cٔ|%tFO8?l_m_a\>+_&kVǯ\r(Ȼ﮻zs>M;G |%|\ƎDx$Jۏ؍4'?=q~EBB+$w"5D RP"ْ\Tdj$-UwdNzvtpr~3~7^#'QM4B%TF6kJ*6/89XqbE$g璖%%')/y[eph/@гD%ը=>AA^~k 6ops|i$A@+^(NVfu,ӕ;$H}|=#P ;Q 텊09yeL*JU\+3Bv~ALǕ;MIAS{)aү)9O n=CH-9(lްVV?X_M^Q,c:'C`v 4XЬ~i$v$hl(׆vh\ RVrXh7## :H6<`n3$\|LHL6oj mI+6Bv^h(8ERGx}qz%+nW=WUTeZYqF@[{ElkAwDВWd żgb:9HNL,oN4m) *Q=Pu<;L2|~Mlv)lf7ŵ4dbt!d&0Ek.z }aQ_p 酊~ ؇V]WkT/wU/E9gQjqܭE#ŦQr,0Do%HSƐ@p- \@%cg&VNx&F3JO\y M0J4 `.@; sN~3/BB`N[Tv H\Vd Zd!Gk8H`s8Q JL#FOɌlLڹ:TJc/Ln#%oG=|s]{ABTmQ& !*™V +6q2߱c eң E~hs$0'ݪ/DdR(U΅ؔ 7n?`8@_{؏,WOIwX$=NxĽ(9^JJ토԰\8~m6k)n}u- |Vrpkόu;P^x>(bE+tsbq{E| _0m7ܷvhhcf+KGtҨ=p. ^IbM[@ Y> (^l%x:84ձW*ÇYţV*_^5f'uubv,iѪ9M2Z]t܂>dիv_mJӮo66cnj5@?q* "kTwyA|/Z zIČf96W8]/o6^w߻4#`U~}EV%=Ʉ~qP\By;y|+'YB&W#\Ç'2!.v;UXR"ڼ81h%u_AJ K,iNd)Vcef"f3uxMt>9kV> ץ1$|RШm> /Annots [ 15 0 R 16 0 R 17 0 R 18 0 R 19 0 R 20 0 R 21 0 R 22 0 R 23 0 R 24 0 R ] /PZ 1 >> endobj 56 0 obj <> stream x\r+n%2yR$;rɲ-ҩJH/@ϰm 57euv%K=* =3%@gc8ϞW_N!OoIF~ {.uclcl~"}!x7Y_c~78M&ad>tN4Mk?d%3K[ǿ!sa< do襮h%s%JMmjmZa$djR=P”"hJ|XU4"|q& }i0BT B-KA4]2="A]EUWJITTRi`p+v-#VPVwU #Wwf:#9`j4BO{gaޞzۓv.0w tE!B40f(NNgF# 6mwՕLs FԴodL}pT7`xD Ce٩ܑ Po_ T^>yΏl]‡y2]J&# { i@9?D+ s5|pB7Q,v>Ề&a0EL}ӭf̐=1dZ A͸'Kكbԫ(r/M'Pt2K~W) ZIâ9Ժ`5@i˦aQ;lΏxzCΰ0T/Qx![-p3ʒĭCJ Dtxcs-2a2UY,`v kY]NT5ZKI@*QDqx3āUxtP|Qѫ J2 #i/dAZCΏF"bK4l>ld#J0G ̢064PФTU(z+uU(42tYG.Ye35BOEJ&z mVJتZK4 d / /b N!*\|Ќ=LY g أba%EaD+]*n"hWHRsFTˎQ2Izӗ1j#G~Qw|\DB-.nJ#XZF%j!l^|aVA5("a!2Ŷm@4-@WC~)\Ou tLJRu9{6#4 x&mxwY:J|Ў}~>h]tH#Mᚱ է^FsۘN/l=7]^FqVΛ'4܋ =Q&su`#!xɛjT.!T"g9~ak<^}O4 lϝ$܃Z,((9W{̝SJH[e`_qv*ṉF[h!^LI8g+|\ ڴVnt\xS< uU_LҎ4p|=υM&n>d p/TgTe]r8ų A^B rƍ(_3| ~|v% Ө_5rư1'] Rbҭp.l+5531jxL[gҾjY,{6-N Id3'LmhFA&)t|5$rˬmι[};b{L6gPmOZ4 OUi5/y_&Q{Acp̭ɵcN?R~*I { m*{XJ8Rqp68>u?%(U_G$[4&g߱Qڸ@ȦU. >"}s]Z{XY/Jm/ge"Xb 4T#K7m˻\ew&G~͂#"?n1oGdDscV ./B62V6[M{ \m+Wy :=~Uh̩tj.Z-@{=n3B]H,Oa|y( UmҚ@]UQ3%( vr_Qx\ם(œxOp-lȕrv,`8N*W5g7GIOɌɫ}z v),0j 7'va:'n!ăǨ~I_(իW-;h{cfπ1vg]_b_8{[ w}AG_ tP%[p+^~W#^M369=.y}IQ)Z']5>ߺM~/* endstream endobj 57 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250502080449+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 58 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 25 0 R 26 0 R 27 0 R 28 0 R 29 0 R 30 0 R 31 0 R 32 0 R 33 0 R 34 0 R 35 0 R 36 0 R 37 0 R 38 0 R ] /PZ 1 >> endobj 58 0 obj <> stream x\rH}W@ӷG_v¶C J@1\}j>c 'inF eU2O,}"/x ȶ/qF1=CN{ٛ/In|S]*X_ec1=9~{ MvW?md!#1'|"|:u< f3gF4EoeFeT:S3BDQ^F<{LRg:~ßnLɹ Ncy^G*PqD[^/y=j6&&%mV݉=y̲'8Y{_~ 1AwӉ:g^#w(/XR s!}|{$Β.LH$ujuH'"op}NBO3 C,D*'(t&o.ĵf {עRDREũ3bP zN3t6H$#*nm8w gזa Xm,JuVHi҉_ HE3ǂR?KT&i5.u21J@iL$aGyRa0Nr.6<PH\RS'|ҩV#>V,*?(VPG_!q,i@8|lclQ "QrC L_%zI7>~ [ Vr(>L@& {X?"LF!="\ "Rɲv#U!Qizb*z3qŀ |*`ИyqO5Z U^`ĘsI"I!RkH2"5>22yѩ+Y ,EJ r/:*x`8`bUV\n2  `\F'()X~f2#ь,:bPjBIvj\ ]86R]w^o;12ZțڻWp3vzQTt]Um*@Z ^q獨S :1'#H鐂#n}ZLj:2g"b] xye:~6f3C~O>(4.SPT yFNT#x4e>X|ayZ\v knW/Z'(s%kpO"KTҩ\ŚXD IIDd\)( uJ4kķy|Ud|u+Ug+axնbskO( xY`1EcopS]{hƳE֍^9S۶rTQij>-Vу^tУ 8UuF\vvf[uD7jRLHy*hȀlMZv&XNgtƍDG<:3mgߐ_m iE ,mQs 3&VH"XQu}tC ~K=H5:[!RR^T( Ɩq2sؙIp3Œ/U"FCg߸nCRt <(3z'uU=Uc˱{~G1{nMmB& 5f ܶۋnzZÏFMi % { VopY+eFv6)zg6^cI s X)&wn颐 SEM\]򣱳^p>.s:>Un}][,,oW}Ìdz^ꆐI]t!g\ !*txt:7E[\]wHڮ6O^zN8̿?hŮkg&C ?ԛ3m^Kڤjjÿ1{O|_Ս:ǣ(m n!::;x왋QRd^Ta7av1憥C["q3cCO> /Annots [ 39 0 R 40 0 R ] /PZ 1 >> endobj 60 0 obj <> stream xZMsDW"iW^n!EI@X4He$?#s3#ڱmXw~h([-L/~¢8眕Opૄ+^|%_]](qy %*V>S,<.dž{vك4Cwzu1vM%ncێpGٺ<4_tX$ :('UM>S]< 9J4fٹ1dCiېw[F{,ِ9Y[Id/Ek,{e E]uԅse ZlהZVbǦaa,_+k9A8UJބoq}\cmũ˛4 _o=͹ 6g+!mjS5;k,WRȵZcK;`7S+DFG([z;"w:dBet/I J)7D#ܔƈn p97t:~|yNңE [,jJ2\mCjIMhCnͺf;>@SOPDhMQp#zE:E]AX(TyU@A] sOn5~|@@P` ! d."|*MɏNf$ S%tAMXY:z J%9RIik\{GjT}3BTY8$']6?pξiy ߦ {GDOA?ZXI Yqw}vTR=:: [Ww'7c2Bx37Jx8>lN~]mljAAd;.8^b19֎BVI9t"'o;':2qٲVs<AjqVH,M&ZmkuOMd :ԡ)}T2oňDt>WU_1_}g19U30,"`>Kk7X|u0/@fTNJ"UaY3 1D%bmQ[\KIZ ة{zXaʈQz%O=ujrqsm0j.bZq>8Ti2U2\He~ηY [h?,S'WE3mIʾ@sKL5]Ͼؼ}[!2=^, HH! %~u٥Щz7ar9FP(#H0> ;z dyoʮmΣ0n5|u&(eKz?sJfOp2pbQ%< _>O?#1mu㇤ _H-lɠ˵x iX89Ci{;qQ8fs^i~TQ_mEo endstream endobj 61 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250502080449+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 62 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 41 0 R 42 0 R 43 0 R 44 0 R 45 0 R 46 0 R 47 0 R 48 0 R 49 0 R 50 0 R ] /PZ 1 >> endobj 62 0 obj <> stream x[RHyڰ#\? \94n$7˾>~UVm3m/̒,Ӗh_˔Xț?bƓ}z y>QO|?DE<*}xv˷^%^''x'NOky6 liKbf%[` ,sp%xIk-?_=wø`%;fPIâ)I1EiќyYWt'rg%ʪ3kI[N s*+zUMY}tA_sp-F`\nISvr/"LM/)j^ˁ/vQ76y5(ٞͨ)95żh΋iv1Q]dRg,o.Hmvt^-'5@kIQWSYt^418h tTS]ַaSth(K<9߁UMi- +8ou0QL(Q6@j& B槧3P.G"XB%x~Z'tOI}f(`2KRM,'3ϣ{&*Y6 nd.CFE `i޴@6-mrG/q h.BˤfSh ^cdk]X7 4nM Z% ık fVܗ*@8^6. cS$4V%!â%yP`26NNlu܀chT? 薲JhY'VA $Vj B:)^ԶwB 2fqK;XnᆓK!;O{ 'Ǵ :3KR#}RHԈ#jcKZZF;VA)(@3"he%* A"BƤ`vᲖK e'‹1 cxb\' $ЌlLS(C, V aq#Byl`E`- <0g@\9x3F\gFp㽌c{`n3IAr B2ɵ@0q͓>xL}xu@|CD=ABK1 IAO<@PB=d!0'=!&]Fj2R|)OS쀯4r&S.),aD ZRs㺜'`( x R5 ^Ikdʃr8ѰX@X(}ƒ̲2E% ȭr!fjI 2ȃ΃ b,F\/<ڦ,<`n~Tޙ+V{4m0&7Ky̸^yVhn 7Bo9|W|"#bG{Z/YO)g֦4֗=]aM"E&(v r<*Sl H٫ESL Tb0|b͡˿_v=_?G endstream endobj 1 0 obj << /Type /Pages /Kids [ 51 0 R 53 0 R 55 0 R 57 0 R 59 0 R 61 0 R ] /Count 6 >> endobj 3 0 obj <> endobj 4 0 obj <> endobj 6 0 obj <> endobj 63 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ExtGState <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 848 >> stream xWmO0^c$H (똆AIC|J(ՠemIªل׹Gdw7>9<GkDžaW$<"H2|R(29:9$^-e>..y.Gd:|VCd` ')ɮB(TEҒ %% E֙ J,$BDO&D>MH0-6=C.h&CfR\ X+b :Nic*k+ p.}&xs|"8 n,v )W-6o=߸hNftK:M[ۀr!e\KeAky$RP<⺍pxup8>H  M{qI3_w,縲eGfNՑmna.hȓjYU,b\2OuyZ6#sC͚3gkriӲ ly#4]kDfu |w*lm O镸080iIsӵһ%7/i\XJ.̚5K5jM9aq'wqh%Q*i gyQ(p]5'CԫkSuRCln_*9{.+|FAqp-Pg*O hsRՎSJ&`1U$GBHB-K5NюG~?Rh#%SkC3a-r"7αը $O+ o endstream endobj 70 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 220 >> stream x]M0EԅIтUqEڅ̿7.:Ãۼ{?bb_"YiFgTT&IF |Sk=(PB{U!Z]?s{7mCwoTbV DH)iRHK 4 A&J0;*UaVj&T]Y-v|OɄzUx5>w I endstream endobj 69 0 obj <> endobj 68 0 obj <> endobj 75 0 obj [250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 564 0 333 250 0 500 500 500 500 500 0 500 500 500 500 0 0 0 0 0 0 921 0 0 0 722 611 556 722 722 0 0 0 0 889 0 0 556 0 667 556 0 0 0 0 0 0 611 0 0 0 0 0 0 444 500 444 500 444 0 0 500 278 0 500 278 778 500 500 500 0 333 389 278 500 500 722 500 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 333 ] endobj 74 0 obj <> endobj 67 0 obj <> stream x  Om7^ Oa endstream endobj 76 0 obj <> stream x nH@o endstream endobj 66 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 65 0 obj <> stream x  Om783  endstream endobj 77 0 obj <> stream x nH@paX endstream endobj 64 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > endobj 79 0 obj [250 ] endobj 78 0 obj <> endobj 72 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 71 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > /XObject <> >> endobj 5 0 obj <> /H /I>> endobj 7 0 obj <> /H /I>> endobj 8 0 obj <> /H /I>> endobj 9 0 obj <> /H /I>> endobj 10 0 obj <> /H /I>> endobj 11 0 obj <> /H /I>> endobj 12 0 obj <> /H /I>> endobj 13 0 obj <> /H /I>> endobj 14 0 obj <> /H /I>> endobj 15 0 obj <> /H /I>> endobj 16 0 obj <> /H /I>> endobj 17 0 obj <> /H /I>> endobj 18 0 obj <> /H /I>> endobj 19 0 obj <> /H /I>> endobj 20 0 obj <> /H /I>> endobj 21 0 obj <> /H /I>> endobj 22 0 obj <> /H /I>> endobj 23 0 obj <> /H /I>> endobj 24 0 obj <> /H /I>> endobj 25 0 obj <> /H /I>> endobj 26 0 obj <> /H /I>> endobj 27 0 obj <> /H /I>> endobj 28 0 obj <> /H /I>> endobj 29 0 obj <> /H /I>> endobj 30 0 obj <> /H /I>> endobj 31 0 obj <> /H /I>> endobj 32 0 obj <> /H /I>> endobj 33 0 obj <> /H /I>> endobj 34 0 obj <> /H /I>> endobj 35 0 obj <> /H /I>> endobj 36 0 obj <> /H /I>> endobj 37 0 obj <> /H /I>> endobj 38 0 obj <> /H /I>> endobj 39 0 obj <> /H /I>> endobj 40 0 obj <> /H /I>> endobj 41 0 obj <> /H /I>> endobj 42 0 obj <> /H /I>> endobj 43 0 obj <> /H /I>> endobj 44 0 obj <> /H /I>> endobj 45 0 obj <> /H /I>> endobj 46 0 obj <> /H /I>> endobj 47 0 obj <> /H /I>> endobj 48 0 obj <> /H /I>> endobj 49 0 obj <> /H /I>> endobj 50 0 obj <> /H /I>> endobj 80 0 obj << /Title (Tumore al seno HER2+ metastatico: FDA approva trastuzumab deruxtecan per le pazienti precedentemente trattate con una terapia a base di anti-HER2) /Author (Daiichi Sankyo) /Subject (Tumore al seno HER2+ metastatico: FDA approva trastuzumab deruxtecan per le pazienti precedentemente trattate con una terapia a base di anti-HER2) /Creator (TCPDF) /Producer (TCPDF 6.8.2 \(http://www.tcpdf.org\)) /CreationDate (D:20250502080449+02'00') /ModDate (D:20250502080449+02'00') /Trapped /False >> endobj 81 0 obj << /Type /Metadata /Subtype /XML /Length 4949 >> stream application/pdf Tumore al seno HER2+ metastatico: FDA approva trastuzumab deruxtecan per le pazienti precedentemente trattate con una terapia a base di anti-HER2 Daiichi Sankyo Tumore al seno HER2+ metastatico: FDA approva trastuzumab deruxtecan per le pazienti precedentemente trattate con una terapia a base di anti-HER2 2025-05-02T08:04:49+02:00 TCPDF 2025-05-02T08:04:49+02:00 2025-05-02T08:04:49+02:00 TCPDF 6.8.2 (http://www.tcpdf.org) uuid:98734830-fd7b-1001-0539-d66476fc3a96 uuid:98734830-fd7b-1001-0539-d66476fc3a96 http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 82 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [51 0 R /FitH null] /Metadata 81 0 R >> endobj xref 0 83 0000000000 65535 f 0000018170 00000 n 0000055410 00000 n 0000018265 00000 n 0000018371 00000 n 0000055560 00000 n 0000018482 00000 n 0000055818 00000 n 0000056069 00000 n 0000056352 00000 n 0000056635 00000 n 0000056919 00000 n 0000057189 00000 n 0000057459 00000 n 0000057715 00000 n 0000057970 00000 n 0000058178 00000 n 0000058386 00000 n 0000058594 00000 n 0000058802 00000 n 0000059010 00000 n 0000059218 00000 n 0000059426 00000 n 0000059634 00000 n 0000059842 00000 n 0000060051 00000 n 0000060323 00000 n 0000060575 00000 n 0000060827 00000 n 0000061128 00000 n 0000061411 00000 n 0000061695 00000 n 0000061947 00000 n 0000062231 00000 n 0000062483 00000 n 0000062767 00000 n 0000063018 00000 n 0000063274 00000 n 0000063526 00000 n 0000063823 00000 n 0000064123 00000 n 0000064355 00000 n 0000064626 00000 n 0000065244 00000 n 0000065490 00000 n 0000065736 00000 n 0000065982 00000 n 0000066228 00000 n 0000066474 00000 n 0000066728 00000 n 0000067146 00000 n 0000000015 00000 n 0000000491 00000 n 0000002107 00000 n 0000002618 00000 n 0000005925 00000 n 0000006459 00000 n 0000009506 00000 n 0000010068 00000 n 0000012827 00000 n 0000013305 00000 n 0000015147 00000 n 0000015681 00000 n 0000018596 00000 n 0000030280 00000 n 0000029487 00000 n 0000021817 00000 n 0000021257 00000 n 0000020404 00000 n 0000020348 00000 n 0000019816 00000 n 0000046910 00000 n 0000039240 00000 n 0000038780 00000 n 0000021005 00000 n 0000020590 00000 n 0000021564 00000 n 0000029968 00000 n 0000038988 00000 n 0000038965 00000 n 0000067364 00000 n 0000068233 00000 n 0000073265 00000 n trailer << /Size 83 /Root 82 0 R /Info 80 0 R /ID [ <98734830fd7b10010539d66476fc3a96> <98734830fd7b10010539d66476fc3a96> ] >> startxref 73475 %%EOF

Tumore al seno HER2+ metastatico: FDA approva trastuzumab deruxtecan per le pazienti precedentemente trattate con una terapia a base di anti-HER2

Ricerca

L’approvazione FDA per trastuzumab deruxtecan amplia l'indicazione dell’ADC di Daiichi Sankyo e AstraZeneca per un uso più precoce (seconda linea) nel trattamento del carcinoma mammario metastatico. 
La decisione si basa sui risultati rivoluzionari dello studio DESTINY-Breast03 che hanno dimostrato che trastuzumab deruxtecan ha ridotto del 72% il rischio di progressione di malattia o morte rispetto all’attuale standard terapeutico trastuzumab-emtansine (T-DM1)

 

Tokyo, Monaco e Basking Ridge, 6 maggio 2022 - Trastuzumab deruxtecan è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, precedentemente trattate con un regime terapeutico a base di anti-HER2 ricevuto nel setting metastatico, neoadiuvante o adiuvante che avessero sviluppato una recidiva durante o entro sei mesi dal completamento della terapia.

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato specificamente ingegnerizzato per essere diretto contro il recettore HER2, ed è sviluppato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca.

La decisione della FDA è basata sui risultati positivi dello studio di fase 3 DESTINY-Breast03 in cui trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 72% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a T-DM1 (hazard ratio [HR] = 0,28; 95% intervallo di confidenza [CI]: 0,22-0,37; p<0,0001), in pazienti con tumore al seno HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e taxano. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) per le pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan non è stata raggiunta (95% CI: 18,5-NE), mentre quella con il T-DM1 è risultata di 6,8 mesi (95% CI: 5,6-8,2), secondo la revisione centrale indipendente in cieco (BICR).

L'approvazione è stata concessa negli Stati Uniti nell'ambito del programma Real-Time Oncology Review (RTOR) della FDA, a seguito della Revisione Prioritaria e della designazione di Breakthrough Therapy di trastuzumab deruxtecan in questo setting di malattia. La precedente approvazione accelerata di trastuzumab deruxtecan nelle linee terapeutiche successive è ora convertita in un'approvazione effettiva, ampliando la sua indicazione ad un uso più precoce nel setting metastatico per pazienti con tumore al seno HER2-positivo. Negli Stati Uniti, questa approvazione segue la recente Revisione prioritaria e la designazione di Breakthrough Therapy in questo setting di malattia.
Inoltre, in quanto parte del Progetto Orbis, che prevede un processo di revisione per le terapie oncologiche parallela in diversi Paesi, trastuzumab deruxtecan ha ottenuto anche l'approvazione contestuale per la stessa indicazione in Australia, Canada, Israele e Svizzera.  

"Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una significativa sopravvivenza libera da progressione, diventando potenzialmente un nuovo standard di cura delle pazienti che hanno già ricevuto un trattamento per carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. - Ha spiegato Erika Hamilton, MD, direttore del Programma di Ricerca sul Cancro al Seno e Ginecologico del Sarah Cannon Research Institute. – L'approvazione di oggi è un'importante pietra miliare per la comunità clinica, poiché ora saremo in grado di offrire trastuzumab deruxtecan in una fase più precoce del trattamento di queste pazienti".

"Questo è un giorno importante per le pazienti che affrontano il cancro al seno. -  ha commentato Catherine Ormerod, vicepresidente esecutivo dell’ Associazione Pazienti “Living Beyond Breast Cancer” -  Grazie a questa approvazione, trastuzumab deruxtecan offre ora una nuova opzione terapeutica per il carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, che può essere utilizzata prima nel trattamento delle pazienti che ne sono affette, al fine di ritardare potenzialmente la progressione della malattia".

Ulteriori dati dello studio registrativo di fase 3 DESTINY-Breast03 hanno dimostrato che il tasso di risposta obiettiva confermato (ORR) era più che raddoppiato nel braccio trastuzumab deruxtecan (82,7%; n=205; 95% CI: 77,4-87,2) rispetto al braccio T-DM1(36,1%; n=87; 95% CI: 30,0-42,5). 39 (15,7%) risposte complete (CR) e 166 (66,9%) risposte parziali (PR) sono state osservate nelle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan rispetto a 20 (8,3%) CR e 67 (27,8%) PR nelle pazienti trattate con T-DM1. Inoltre, nell'analisi dell'endpoint secondario della PFS valutata dagli sperimentatori, pubblicata online sul New England Journal of Medicine, le pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan hanno registrato una PFS di 25,1 mesi (95% CI: 22,1-NE) rispetto a 7,2 mesi (95% CI: 6,8-8,3) per quelle trattate con T-DM1 (HR=0,26; 95% CI: 0,20-0,35).  Il dato della sopravvivenza globale è stato analizzato ma era immaturo al momento del cut-off dei dati del 21 maggio 2021(HR=0,55; 95% CI: 0,36-0,86). Quasi tutte le pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan erano vive a un anno (94,1%; 95% CI: 90,3-96,4) rispetto all'85,9% di quelle trattate con T-DM1 (95% CI: 80,9-89,7).

"L'approvazione odierna della FDA, che converte l'approvazione accelerata di trastuzumab deruxtecan in approvazione effettiva, evidenzia l'importanza del percorso accelerato FDA che consente l'approvazione anticipata di farmaci per il trattamento di gravi condizioni mediche come il cancro al seno. -  Ha dichiarato Ken Keller, Presidente e CEO di Daiichi Sankyo - I dati dello studio DESTINY-Breast03 non solo hanno confermato i risultati di DESTINY-Breast01, ma hanno anche dimostrato la superiorità di trastuzumab deruxtecan nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione rispetto al TDM-1, in un setting più precoce del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo."

"Trastuzumab deruxtecan si è già affermato nel trattamento delle pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo metastatico, e siamo entusiasti che ora, grazie a questa approvazione negli Stati Uniti, queste potranno accedere al  potenziale beneficio di trastuzumab deruxtecan in una fase precoce del loro trattamento.- Ha dichiarato Dave Fredrickson, vicepresidente esecutivo della business unit Oncology di AstraZeneca. - Non vediamo l'ora di portare questo importante farmaco potenzialmente in grado di cambiare il paradigma terapeutico, a un numero ancora maggiore di pazienti in tutto il mondo, nel più breve tempo possibile".

Sulla base dei dati DESTINY-Breast03, trastuzumab deruxtecan è stato recentemente aggiunto alle Linee guida di pratica clinica in Oncologia NCCN (Linee guida NCCN®) come il regime preferito (categoria 1) di terapia di seconda linea per la malattia non resecabile (locale o regionale) o in stadio IV HER2+ recidivata.[i]

Trastuzumab deruxtecan è approvato  negli Stati Uniti con l’avvertenza per malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite e tossicità embrio-fetale. La sicurezza di trastuzumab deruxtecan è stata valutata in 257 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico che hanno ricevuto almeno una dose di trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) nei trial DESTINY Breast03. Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥20%), incluse le anomalie negli esami di laboratorio, sono state nausea, diminuzione della conta dei globuli bianchi, neutropenia, aumento dell'aspartato aminotransferasi, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione della conta dei linfociti, aumento dell'alanina aminotransferasi, diminuzione della conta delle piastrine, affaticamento, vomito, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, alopecia, ipokaliemia, stipsi, dolore muscoloscheletrico, diarrea, diminuzione dell'appetito, mal di testa, infezione respiratoria, dolore addominale, aumento della bilirubina nel sangue e stomatite. Dei 28 eventi di ILD (11%), lo 0,8% è stato di grado 3. Nessun evento di ILD di grado 4 o 5 o polmonite è stato giudicato come correlato al trattamento.

-------------------------------------------------

Il Carcinoma mammario HER2 positivo
Il carcinoma mammario resta il tumore più diffuso ed è una delle principali cause di morte per cancro nel mondo e negli Stati Uniti. [ii],[iii] Nel 2020 sono stati diagnosticati più di due milioni di casi di cancro al seno, con quasi 685.000 decessi a livello globale.2 Nel 2022 si stima che negli USA saranno diagnosticati più di 290.000 nuovi casi, con 43.000 decessi.[iv] Circa un caso su cinque di cancro al seno è considerato HER2-positivo.[v]
HER2 è un recettore di membrana tirosin-chinasico espresso sulla superficie delle cellule di molti tipi di tumore, tra cui quello mammario, gastrico, polmonare e colorettale. [vi] L’ iper-espressione di HER2 può verificarsi come conseguenza di una alterazione del gene HER2 nota come amplificazione, ed è spesso associata ad una malattia aggressiva con una prognosi infausta.[vii]
Nonostante il trattamento iniziale con trastuzumab e un taxano, le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo vanno spesso incontro a progressione della malattia.[viii] Sono dunque necessarie più opzioni di trattamento per ritardare ulteriormente la progressione ed estendere la sopravvivenza. 8,[ix],[x]

DESTINY-Breast03 
DESTINY-Breast03 è uno studio registrativo globale di fase 3, head-to-head, randomizzato, in aperto, che valuta la sicurezza e l'efficacia di trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) rispetto a T-DM1, in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e taxano.

L'endpoint primario di efficacia di DESTINY-Breast03 è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come tempo dalla randomizzazione alla prima documentazione oggettiva di progressione radiografica della malattia o morte per qualsiasi causa, basata su una revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Gli endpoint secondari di efficacia includono la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta, la PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore e la sicurezza.

DESTINY-Breast03 ha arruolato 524 pazienti in diversi centri in Asia, Europa, Nord America, Oceania e Sud America. Per ulteriori informazioni sulla sperimentazione, visita ClinicalTrials.gov.

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata da Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca. È costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile ad un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecano, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.
Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg /kg) è stato approvato negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico che hanno ricevuto un precedente regime di trattamento anti-HER2, sulla base del trial DESTINY-Breast 03. Questa posologia è inoltre approvata in circa 40 Paesi, per il trattamento di pazienti adulte con la stessa patologia che hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. L’approvazione si basa sui dati dello studio DESTINY-Breast01.
Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg /kg) è anche approvato in diversi Paesi per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER2-positivo localmente avanzato, precedentemente trattati con un regime a base di trastuzumab. L’approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.

Trastuzumab deruxtecan è approvato negli USA con un warning box per malattia polmonare interstiziale e tossicità embrio-fetale. Per maggiori informazioni, visita la Medication Guide.

Il Programma di Sviluppo Clinico di Trastuzumab deruxtecan
Un ampio e completo programma di sviluppo è attualmente in corso per valutare l’efficacia e la sicurezza di Trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori che esprimono HER2, inclusi il carcinoma mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Sono anche in corso ulteriori studi clinici con trastuzumab deruxtecan in associazione con altri trattamenti anti-tumorali, quali l’immunoterapia.

Le domande di autorizzazione per trastuzumab deruxtecan sono attualmente in fase di revisione in Cina, Europa, Giappone e in diversi altri Paesi, per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2 positivo non resecabile o metastatico che hanno ricevuto un precedente regime anti-HER2, sulla base dei risultati dello studio DESTINY-Breast03.

Trastuzumab deruxtecan ha ottenuto la designazione di Breakthrough Therapy negli Stati Uniti, sulla base dei risultati dello studio DESTINY-Breast04, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-low non resecabile o metastatico (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-negativo) precedentemente trattato, che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica in setting metastatico o hanno sviluppato una recidiva di malattia durante o entro sei mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. Le pazienti con cancro al seno ormono (HR) -positivo  devono inoltre aver ricevuto o non essere idonee alla terapia endocrina.

Trastuzumab deruxtecan è anche attualmente in fase di valutazione in Europa per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea (GEJ) localmente avanzato o metastatico HER2 positivo che hanno ricevuto un precedente regime anti-HER2, sulla base dei trial DESTINY-Gastric01 e DESTINY-Gastric02.  Sulla base dei dati dello studio DESTINY-Lung01, inoltre, l’ADC è  in fase di valutazione negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non resecabile o metastaticocon mutazione di  HER2 (ERBB2)  e che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica.

La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan, a cui si è aggiunto datopotamab deruxtecan a luglio 2020 . L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo sarà unica responsabile per la produzione e la fornitura di trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan.

Daiichi Sankyo
Daiichi Sankyo è un Gruppo attivamente impegnato nello sviluppo e diffusione di terapie farmaceutiche innovative con la mission di “contribuire all’arricchimento della qualità della vita in tutto il mondo”, facendo leva su una ricerca scientifica e una tecnologia di prima classe. Oltre a mantenere il suo attuale portafoglio di farmaci per il trattamento del tumore e delle malattie cardiovascolari, Daiichi Sankyo si dedica principalmente allo sviluppo di nuove terapie per le persone affette da cancro o da altre malattie con elevati bisogni medici non ancora soddisfatti. Con oltre 100 anni di esperienza scientifica e una presenza in più di 20 Paesi, Daiichi Sankyo e i suoi 16.000 dipendenti in tutto il mondo, contano su una ricca eredità di innovazione per realizzare la Vision del Gruppo al 2030 di diventare una “Global Healthcare Company Innovativa che contribuisce allo Sviluppo Sostenibile della Società”. Per maggiori informazioni visita il sito www.daiichi-sankyo.it

AstraZeneca in Oncologia
AstraZeneca è un’azienda biofarmaceutica globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci etici per il trattamento di patologie oncologiche, cardiovascolari, renali, metaboliche, respiratorie e immunologiche.
In Oncologia, AstraZeneca si impegna a identificare e sviluppare soluzioni terapeutiche sempre più mirate ed efficaci per rispondere nel miglior modo possibile ai bisogni clinici dei pazienti. Con un ampio portfolio in rapida crescita, AstraZeneca è consapevole che la cura non si esaurisca con il trattamento. Per questo, crede fortemente nella collaborazione di tutti gli attori del Sistema Salute, affinché le intuizioni della Ricerca incontrino soluzioni che possano migliorare i percorsi di cura dei pazienti.

 

Riferimenti

i Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Breast Cancer V2.2022. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2022. All rights reserved. Accessed February 4, 2022. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org. NCCN makes no warranties of any kind whatsoever regarding their content, use or application and disclaims any responsibility for their application or use in any way.

ii Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

iii CDC. United States Cancer Statistics: Data Visualizations. Accessed April 2022

iv American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2022. January 2022.

v Ahn S, et al. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.

vi Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;852748.

vii Pillai R, et al. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.

viii Barok M, et al. Breast Cancer Res. 2014; 16(2):209.

ix Mounsey L, et al. Clin Breast Cancer. 2018;18(1):29-37.

x Martínez-Sáez O, Prat A. JCO Oncol Pract. 2021. 10.1200/OP.21.00172.