%PDF-1.7 % 50 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501140532+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 51 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 5 0 R 7 0 R 9 0 R 10 0 R 11 0 R 12 0 R 13 0 R 14 0 R ] /PZ 1 >> endobj 51 0 obj <> stream x\r6SM'Q<_IIs&LA2ZIJ1z?H}DJlCR<2%] k /c|/A882ܑ5;lDF7W},x4DŻs^)xAQuÇnec.jLoIVY Pc,0b  vsNݢ`xBپCAPޒ֩[:m> Vz&@"DHx D4c%J֩[ tJߢoR-ԕHe/fԁicMLƛ%8FN蠫Hl',CVT6&PG5 jfѽ}ٱU5L< f5"Yqȃh xOQ;uoPbYAj'.z,S &ױZ9CF8HC*#Yey\ 7\HE,3oy*q" e}|a]W!m$@Q [HaӦg=DP:fmoAZf8Z m hc*TAĵD"mT%m,QP 9`oCn?X])D@ޮonbήf+= řŠ]Wj o]di^S+@'.D\rmj3Z"cf1y"2_%NGH@=0|_8U4g3M(*"扚 }vi]Gxj].ᡞr ,)Y67rAzxmU5 <*BVRp99sY +pՒS,M^:uN-Zj['yɈfhMǸ"p!&FadO-\o}"GX]:lg(#=)A-Yn䇢O y+4͆VѐՀOZ>|-}OZ~(ZJ'F勚ۡWo<)Ӂ(N-Y>)(93qI jJ^F3֓t(:NWW'?hĬ/-jzaNգջQ0 i?9=|q:W2Ӵ~Sr+++o;qh!4e},D^e>HzEpJV5U(i "Kh¢P5 IXԤ?Q|٩FE"PؚÖ=F%jo7?]ͳrA(g #Lh8\4Řq:zZ[C[B#bn= X s YN]D'jF C5PF : "ky8E}_K;Vd0Ny= endstream endobj 52 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501140532+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 53 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 15 0 R ] /PZ 1 >> endobj 53 0 obj <> stream x\rF+neJ$DJ5)mihM3 ƒ)7f7v7(!Y8&. ۰ c|Wo޷ϧt||HZqՍ́sۣPٳŸ}:sdNOΟLӋ!/]rFILy/E4(4^qyJn*uNSQLR-DL;N\RKDG?M׏) أ*d]kH&jO/d '󢯸ıwY&K>ƞSSQ4*48x5WMU#+tiC8KWS'z.+o@4͔.%HT` X~0+] KAYg+X)x˝Tat3BesQ #l20`z ԥҔORK2 X'8Z?:8XȲRJX6 \wG/xTJڄ|/AAw2T8%Ԃcb'l`!ᥬjLJ4]rK ^˄`\UM&wl#aSLտ@Ƅ ҅,ˏK iȪX HM.3BYy"5.yy d3taDe&lhsh;Fv A{.Zw4 q7|@'iQɌp9`>"ӿP 9sUu a:"GH#ZfÍxvRF0$ R%.$ jEy)`.8`T^rf*mt舎۴ZDtѶ% I&hg{ac&It?nz#:@W,+ߤeSYeCԪQ"#An8s,g2Il`WA ٭D&ỲۨTWAr33}3 4̅5{a,Ct35B7lrUԄ*nq49h~4t-1ezxY}W HxQZ_a`tՈPA N\ Hj |P@("lS-\2ruUҕgx E#WUN~VoGB\nK |ٲ[]o?0 <kc0H'Di(Tdkmf\^\S]魍꿂|tBWD O] Wmeil=>F0Xofdos lª)h;5i+s[WN,=Ŋ^ A8mۺݝiX2jԛXW "o<6<黟4;`LbmSɶw<ؔfvf;tz5֩Vr)Lppm D{-ep<ƾ.(y˚xД5y77 *#D"F4 eOƝv1 ]_F|7nYX1% .F6O,-Av6uS.T-<Vv򠊯^>׮fҮZb[5޻ pPaDU2+hotu.ۻe\!T͝mo7)=yv8lQ C>O-L ;"ϻ[S!8s!N7:V/ v0 C\m߿seJTD!>e:nӬ48OuO-3B;m҆6@t5 4 ؋wV{?9'؜ܮ)JKLUpFÅxT&X ٹQ\[tO*e膴zzl>]ܒ6wܦ0VN.b:-5eZkx`7s],[ߊWޟdvj]%k#]UNτMg"[Yk 3y:Z3LOpcr.2h  ?evx~;ZkD.E\R=Cc[(̫-' olz$7}7J(i[h*Q*sTÎȹ{x'Ap N{J׌`1̘Ɍ|!1+f.KLG6iWUqJ! 6vCʬ 'i-U=~G8 u:05Z@%`S]?=?:?:Kutg)rBz//^xȷl>iRYn]bt*T k'r "W=e5"߶Z!f)W+ b;uZf lp$kv[hCƕgd` =+2;b?  # H'os6[{ njڲW% s6Lx:t!Z\( ?  endstream endobj 54 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501140532+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 55 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 16 0 R 17 0 R 18 0 R 19 0 R 20 0 R ] /PZ 1 >> endobj 55 0 obj <> stream x\vF+jG$H;'>b'Qb[Ҭ$/` 3zv)r,BCx}yփt(v_p:~,8=^yM?˓GKc ՛i|N2;y{/=zwݍ}~;F$5}#Ez7vn>tzqp2ǻp̋BȜ+gr8 KH*// x$y6) "؉z1٥y) 9 R$b|%{N~;zVp΀S|d!%Q8H(j $?7Ua(d&RqiJqޗx oUeaD3] Kgڛ%+n)5^m<0Jmih c 09ZKdG[H#V C眳=7gO@XO ႏ*# J%Fx C_x1•bы ُYRqaP A~fs ,R %MHj6S,T{ڇ!M._x׍_#U"qET)2 2h$1$~n#IƊHRqg~ec%?mtq % 3!WF.rΞO~DG5SM⊀$pCkPkYHqgqͺrlu~܂o!Y1ߍëm!a IGea(|D@)WP d/H WdK>xڮ̇Zx_w&d*cw#'`tN}{kpWCPOSo"Y~#RGgBݡؔ Ɋݾ,i% W%)A~-sj݁`KƜ3aj 5#D4BՅU;@^ԫ6c+Yuk^]O^@@ˇFo~ endstream endobj 56 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501140532+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 57 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 21 0 R 22 0 R 23 0 R 24 0 R ] /PZ 1 >> endobj 57 0 obj <> stream x]r8+KR%#dN2]$l,`C2J??#| DӎN SM}&-!7d6F>e;u7n`z0H# 6Uv.sKHu pA+%Y{"G4,RHQ@\ dUutQɥDF~q|D2=F \èSv.28XIT#-VjRîLF3ЖހL +$/O]_z7 Fs .fo /*8֌h֚g.?ݯ xm6C/"M̵(DYx0,*)*Re58o6l D=# n 8v]Hr4z˾V!ĶA> U+ggg47K¥άƗ"I-H}T H2bS`h:[ISg=;K",8%Rf 2wz]׀2N D BQ (]2Xn$1/h9Dg``9NjwÇȦ\fW@X`8%IR*S I fYx}BP~6s>{gAס}.g?xwWASJo}73lQ3><1=3C#;[Jh$zo#mW7yQVrL6"JUQ-u\J#j3r;ܾ%..c>n;9[U33|L]fCMPFsEJi]"a^]@L0|&e5P[2Rai2 =К{j.DQHsOC +h&N):fWߐ -]1Vc2_?*>Y;Zcklۀ@ʏ@M,Ԙ_m'_Ky.+FKBt/EA>{iWpOYF~s0Sخ udvCRzqhL7 "pu 'q4TNe[&y-w$n[,"B.DܩG#W ɰ»D;Z,RUYˤ)Ź_ *0Ӌ?r?蘁D?5T;D|օX 3 Kƒ+SވMoYnt/3yhύ z ~_[n,V%묐Zxa ir} &n+.AM߽DH\ƶz߬5U :VcExK寭1l%'wFe㇉iur.L/0I*ӥ0"g5gUU, 픳1Iؔ+ݹG([&3`Ҽ fQ7p65(\$9 XW85kI|8o;rXGMLn=_جEAV}󒧺ʼO0$Jh3]*B0]> &H3;3C7ȜMa";zݎ,@h'0 ɇMd]mQjs|[ %MO:ںa K%n43h^ԋ &}4niBXwxFBwܱll0 k཈R'ieizů;GZN] q3 r芏Ndv"jeV{Bh཈PϵұV!:9ۅqHBɼj=JveEt6]uE܇x3k+j՛*ee_adrYRgrr)3s n%=؇(?262֥Lz6u):)\]E4$[cɤ2ܨxA|\V⶗ bÁd[~NA;&~sIi&3s%KSb jR_`lhFgb"]9{|Ǝk#y$)ŢW^m TV" 0F:Ps<9ZCfGR ֏Go>7燜k;2(vu[ԌyE!^LZre gR\T)`ñқHU0)y_hK>q/e^9xoәQoU-%j+DL7/[HLJ:}.?? v endstream endobj 58 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501140532+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 59 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 25 0 R 26 0 R 27 0 R 28 0 R 29 0 R 30 0 R 31 0 R ] /PZ 1 >> endobj 59 0 obj <> stream xr8};UcVLܥr!l-"P1%[I28$RV-qmSozꀳ?~zH{';@*1bSǭ0..r7]i1)4b93mMBm[^Nr *NLmFO<Jڬm/Ҥi5JM220""!!_ xL3E )˸ 1?2Z $@_ X8az1A?)ftY̓ 0+9%# *m d6BHNQ bIw7Muy3m3:3/ ݦ(;w+|-$:&LA$o_pnWY鱥K=Cvuۯ{8Vw+гGn44gh-B7 #5"!8 i2gV&Fĕ[a16%>xM3!3"q,eO%A- `ߎ3mpbEnoElBߗ<㙖 ؈ CRkynysu,ʮuE "*zoYMR8zՂi7DZ2aLE&˜X,RS1ݞl|H%3KFP{< yB%|(i$%B2Yp10?ov]5~M{>[£kls౒*+X-ׯ| I@cWq#OG<RJ*fz@?=y8Ur6l Z|4H ۀ.}#F} @$Ҍ%lX@s% 3'iZ[OZY,Xc .eCbYfW VS"RFŎRw=Tiyg߈/Ls endstream endobj 60 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501140532+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 61 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 32 0 R 33 0 R 34 0 R 35 0 R 36 0 R 37 0 R 38 0 R 39 0 R 40 0 R 41 0 R 42 0 R 43 0 R 44 0 R 45 0 R 46 0 R 47 0 R 48 0 R ] /PZ 1 >> endobj 61 0 obj <> stream x\R}+%UIUy"@2" $uJ4%ƒa877c@p!M0 z{KMNAx"|x ZC}mo.2\{߈(1eE sϛvWY+waM&n&OGG`Hi֚j7D;>׮v<[TAJtZp0706mWm[. (4_騰^#|Y3Oڋr|\@kE5Dy=DdX5'y[LG1f\nwU^wͨuvP]s%XC6z}~<07p9rLlH1n/R*|J̋c8pʂ1rN) R NSEmN'q *\aYgB渪F$TSנq>X>D;j&U/avW|T[M邪9 0G]wܮtse=My=MgdSC$SVBZV%dC&?s1,Șt1Ao_0fP0⇧c{qA{G%ۏe3)@f: 1d9@óvTWüWy(,6EUvgrQsx?]̥?4Օ1/LD[A'M[瞧 ­/P@|Gհzo<WA"zEVͰ:Y1)SPb%-bX^P@oe>քK]^ќ}0+|mE' c(]PJX*H xh>>HJXVMۮխ>r/x0O4Bp \DyL1C؝8YΤա|] qWw]xoQ.bvp/jHƱd6$iAU4ijqAOF\a0J`]~1񸶗{SLڔx.B g2.h?63E[J~RFT h:)'Y{\Ek{;YQu+,oKTG~K3?Qݎ,&%jV,"nEwR p YЅ%RXʺC>،z)5IId~LaΩ_c~,XXhsB ȫ8n^D8ίofϿC1U.1quhUjO-j\_{9ʏL:`]<$.hG,ѷH_//[kOIAcuyq9p TH˅ѮV:I9XߋZ$PKe%6s(̡dѡdcN э9 n,0˽ǁXv-d}H!9hHQC$΂fT>]v.ク9zR/97f)?Af$y* םD5zz`VcP-+pIJZnEhLY/8k>(A2+?H7nD|-b q!fWӿE}L?t)UXKE:vrH"}ykR\[V"x*1'@(r4ԎFex\dT1Txn*ʙD(b #M(-IhghRBm}KMJ8!7s?"cQҵdhNqO#R( B-7L ndD2[#bL)u)2In` ssm c,5n J0wk)d8GsG7&x@R2nkITy<ڏQj-VsSaJ<Fi -c&$( JjI2>RpF = ́|K@2@#iIAA7q3kieCBKƕ3OL* AG]$k0:$D9砉ru tJuM mKd}GIACN*M[(+סU^a:i8(AיT,R 4՝4"rohҨ`mza9Ց;#I8%z>rrj"jIF; Y ;+0gE@5w(saƸK]`rw[LQ&+y?褢;3&M?OA.tkjiR*w} :pn%@kdO9>!4D[(Фs'[ANy)|K# =S7<8M=)iwa hMhMռWF'ܣ9? 4c=2w&4hyT:}< GKR1KR|]5D`dZj6ic> ';Kb&DWGZ`wqX`Vy=Pcl-y(w/ 6KCy RXhnGCo9GM>Dyv6^Π ȀX8 lwj75Ab endstream endobj 62 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501140532+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 63 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 49 0 R ] /PZ 1 >> endobj 63 0 obj <> stream xRM @+樇ݕst؛uUAk }/$J[32>X&SN B#7l"S:sq( U`_ e'SCc$êuyiF>avX%+Y5-޷/ }(ӍdIlOHImsk/P$uujSn=oߊtxt endstream endobj 1 0 obj << /Type /Pages /Kids [ 50 0 R 52 0 R 54 0 R 56 0 R 58 0 R 60 0 R 62 0 R ] /Count 7 >> endobj 3 0 obj <> endobj 4 0 obj <> endobj 6 0 obj <> endobj 8 0 obj <> endobj 64 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ExtGState <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 848 >> stream xWmO0^c$H (똆AIC|J(ՠemIªل׹Gdw7>9<GkDžaW$<"H2|R(29:9$^-e>..y.Gd:|VCd` ')ɮB(TEҒ %% E֙ J,$BDO&D>MH0-6=C.h&CfR\ X+b :Nic*k+ p.}&xs|"8 n,v )W-6o=߸hNftK:M[ۀr!e\KeAky$RP<⺍pxup8>H  M{qI3_w,縲eGfNՑmna.hȓjYU,b\2OuyZ6#sC͚3gkriӲ ly#4]kDfu |w*lm O镸080iIsӵһ%7/i\XJ.̚5K5jM9aq'wqh%Q*i gyQ(p]5'CԫkSuRCln_*9{.+|FAqp-Pg*O hsRՎSJ&`1U$GBHB-K5NюG~?Rh#%SkC3a-r"7αը $O+ o endstream endobj 71 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 220 >> stream x]M0EԅIтUqEڅ̿7.:Ãۼ{?bb_"YiFgTT&IF |Sk=(PB{U!Z]?s{7mCwoTbV DH)iRHK 4 A&J0;*UaVj&T]Y-v|OɄzUx5>w I endstream endobj 70 0 obj <> endobj 69 0 obj <> endobj 76 0 obj [250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 564 0 333 250 0 500 500 500 500 500 0 500 500 500 500 0 0 0 0 0 0 921 0 0 0 722 611 556 722 722 0 0 0 0 889 0 0 556 0 667 556 0 0 0 0 0 0 611 0 0 0 0 0 0 444 500 444 500 444 0 0 500 278 0 500 278 778 500 500 500 0 333 389 278 500 500 722 500 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 333 ] endobj 75 0 obj <> endobj 68 0 obj <> stream x  Om7^ Oa endstream endobj 77 0 obj <> stream x nH@o endstream endobj 67 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 66 0 obj <> stream x  Om783  endstream endobj 78 0 obj <> stream x nH@paX endstream endobj 65 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > endobj 80 0 obj [250 ] endobj 79 0 obj <> endobj 73 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 72 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > /XObject <> >> endobj 5 0 obj <> /H /I>> endobj 7 0 obj <> /H /I>> endobj 9 0 obj <> /H /I>> endobj 10 0 obj <> /H /I>> endobj 11 0 obj <> /H /I>> endobj 12 0 obj <> /H /I>> endobj 13 0 obj <> /H /I>> endobj 14 0 obj <> /H /I>> endobj 15 0 obj <> /H /I>> endobj 16 0 obj <> /H /I>> endobj 17 0 obj <> /H /I>> endobj 18 0 obj <> /H /I>> endobj 19 0 obj <> /H /I>> endobj 20 0 obj <> /H /I>> endobj 21 0 obj <> /H /I>> endobj 22 0 obj <> /H /I>> endobj 23 0 obj <> /H /I>> endobj 24 0 obj <> /H /I>> endobj 25 0 obj <> /H /I>> endobj 26 0 obj <> /H /I>> endobj 27 0 obj <> /H /I>> endobj 28 0 obj <> /H /I>> endobj 29 0 obj <> /H /I>> endobj 30 0 obj <> /H /I>> endobj 31 0 obj <> /H /I>> endobj 32 0 obj <> /H /I>> endobj 33 0 obj <> /H /I>> endobj 34 0 obj <> /H /I>> endobj 35 0 obj <> /H /I>> endobj 36 0 obj <> /H /I>> endobj 37 0 obj <> /H /I>> endobj 38 0 obj <> /H /I>> endobj 39 0 obj <> /H /I>> endobj 40 0 obj <> /H /I>> endobj 41 0 obj <> /H /I>> endobj 42 0 obj <> /H /I>> endobj 43 0 obj <> /H /I>> endobj 44 0 obj <> /H /I>> endobj 45 0 obj <> /H /I>> endobj 46 0 obj <> /H /I>> endobj 47 0 obj <> /H /I>> endobj 48 0 obj <> /H /I>> endobj 49 0 obj <> /H /I>> endobj 81 0 obj << /Title (Ipercolesterolemia, l'acido bempedoico ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori in vari sottogruppi di pazienti. Nuove analisi dei dati CLEAR Outcomes) /Author (Daiichi Sankyo) /Subject (Ipercolesterolemia, l'acido bempedoico ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori in vari sottogruppi di pazienti. Nuove analisi dei dati CLEAR Outcomes) /Creator (TCPDF) /Producer (TCPDF 6.8.2 \(http://www.tcpdf.org\)) /CreationDate (D:20250501140532+02'00') /ModDate (D:20250501140532+02'00') /Trapped /False >> endobj 82 0 obj << /Type /Metadata /Subtype /XML /Length 5007 >> stream application/pdf Ipercolesterolemia, l'acido bempedoico ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori in vari sottogruppi di pazienti. Nuove analisi dei dati CLEAR Outcomes Daiichi Sankyo Ipercolesterolemia, l'acido bempedoico ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori in vari sottogruppi di pazienti. Nuove analisi dei dati CLEAR Outcomes 2025-05-01T14:05:32+02:00 TCPDF 2025-05-01T14:05:32+02:00 2025-05-01T14:05:32+02:00 TCPDF 6.8.2 (http://www.tcpdf.org) uuid:ef591b4d-668e-2d17-4b01-603ce5594416 uuid:ef591b4d-668e-2d17-4b01-603ce5594416 http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 83 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [50 0 R /FitH null] /Metadata 82 0 R >> endobj xref 0 84 0000000000 65535 f 0000018838 00000 n 0000056203 00000 n 0000018940 00000 n 0000019046 00000 n 0000056363 00000 n 0000019157 00000 n 0000056622 00000 n 0000019271 00000 n 0000056829 00000 n 0000057036 00000 n 0000057244 00000 n 0000057452 00000 n 0000057660 00000 n 0000057868 00000 n 0000058076 00000 n 0000058284 00000 n 0000058492 00000 n 0000058700 00000 n 0000058909 00000 n 0000059118 00000 n 0000059327 00000 n 0000059535 00000 n 0000059744 00000 n 0000059953 00000 n 0000060162 00000 n 0000060371 00000 n 0000060580 00000 n 0000060789 00000 n 0000060998 00000 n 0000061207 00000 n 0000061416 00000 n 0000061623 00000 n 0000061832 00000 n 0000062041 00000 n 0000062307 00000 n 0000062516 00000 n 0000062726 00000 n 0000063061 00000 n 0000063396 00000 n 0000063606 00000 n 0000063816 00000 n 0000064280 00000 n 0000064743 00000 n 0000065206 00000 n 0000065668 00000 n 0000065878 00000 n 0000066145 00000 n 0000066355 00000 n 0000066800 00000 n 0000000015 00000 n 0000000532 00000 n 0000002654 00000 n 0000003125 00000 n 0000005868 00000 n 0000006367 00000 n 0000008959 00000 n 0000009451 00000 n 0000012559 00000 n 0000013072 00000 n 0000014509 00000 n 0000015092 00000 n 0000018091 00000 n 0000018562 00000 n 0000019389 00000 n 0000031073 00000 n 0000030280 00000 n 0000022610 00000 n 0000022050 00000 n 0000021197 00000 n 0000021141 00000 n 0000020609 00000 n 0000047703 00000 n 0000040033 00000 n 0000039573 00000 n 0000021798 00000 n 0000021383 00000 n 0000022357 00000 n 0000030761 00000 n 0000039781 00000 n 0000039758 00000 n 0000067018 00000 n 0000068003 00000 n 0000073093 00000 n trailer << /Size 84 /Root 83 0 R /Info 81 0 R /ID [ ] >> startxref 73303 %%EOF

Ipercolesterolemia, l'acido bempedoico ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori in vari sottogruppi di pazienti. Nuove analisi dei dati CLEAR Outcomes

Prodotti

Nei pazienti con obesità l’acido bempedoicoq  ha ridotto il C-LDL del 22,5% e il MACE-4 del 23% rispetto al placebo. 2
L’acido bempedoico ha ridotto in misura simile il rischio di MACE-4 anche nei pazienti con o senza sindrome metabolica (MetS). 1
Nei pazienti di sesso maschile e femminile, l'acido bempedoico ha dimostrato profili di efficacia e sicurezza simili. 3
A dimostrarlo sono le nuove analisi dei dati provenienti da diversi sottogruppi di pazienti dello studio CLEAR Outcomes, presentati al 92° Congresso della Società Europea dell'Aterosclerosi (EAS), che si aggiungono alle evidenze scientifiche sull’acido bempedoico come trattamento efficace per la riduzione del rischio cardiovascolare [i],[ii],[iii],[iv],[v],[vi]

Lione, 30 maggio 2024 –Daiichi Sankyo ha annunciato oggi ulteriori risultati provenienti da sottoanalisi prespecificate dello studio di fase 3 CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ATP citrate lyase (ACL)-Inhibiting Regimen) Outcomes. I risultati, presentati al 92° Congresso della Società Europea di Aterosclerosi (EAS), contribuiscono alla crescente comprensione dell'efficacia di acido bempedoicoper la riduzione del rischio cardiovascolare (CV) nei pazienti ad alto rischio di malattia CV. In particolare, sono stati presentati i risultati dei sottogruppi di pazienti con obesità*, con sindrome metabolica (MetS)** e di sesso femminile. 1-6

Riduzione del C-LDL nei pazienti obesi
Tra i pazienti con obesità nello studio CLEAR Outcomes, l'acido bempedoico ha ridotto i livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) del 22,5% e il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori, definiti come un composito di quattro componenti di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica (MACE-4) del 23% rispetto al placebo ed è stato ben tollerato, con un profilo di sicurezza simile a quello riportato nell'intera popolazione CLEAR Outcomes.2 La maggiore efficacia riferita al MACE-4 riscontrata in questo sottogruppo, rispetto all'intera popolazione dello studio, è probabilmente dovuta a un sottostante rischio cardiovascolare più elevato di eventi cardiovascolari avversi in questo gruppo di pazienti. Questi dati sono stati presentati alla Conferenza ACC dello scorso aprile.

Riduzione del C-LDL in pazienti con o senza sindrome metabolica (MetS)
Nell'analisi del sottogruppo CLEAR Outcomes di pazienti con o senza sindrome metabolica, il trattamento con acido bempedoico ha ridotto il rischio di MACE-4 in misura simile. Ciò dimostra l'utilità dell'acido bempedoico come opzione per i pazienti che necessitano di una terapia ipolipemizzante, indipendentemente dalla presenza o meno di MetS. 1 Inoltre, i risultati hanno mostrato una piccola ma significativa riduzione del peso corporeo nei pazienti con MetS. L'acido bempedoico non ha portato a un aumento del diabete di nuova insorgenza nei pazienti con o senza MetS. La sicurezza è stata generalmente comparabile tra lo stato di MetS e il gruppo di trattamento; tuttavia, sono stati osservati tassi più elevati di iperuricemia nei pazienti con MetS trattati con acido bempedoico.

Efficacia e sicurezza simili nei due sessi
In generale, i dati sugli esiti cardiovascolari nelle donne sono limitati. Nello studio CLEAR Outcomes, il 48% dei partecipanti era di sesso femminile (6.740 su 13.970 pazienti), con un equilibrio di genere quasi paritario. In questa analisi di sottogruppo pre-specificata, l'acido bempedoico ha dimostrato un'efficacia simile nella riduzione del rischio CV, rispetto al placebo, sia nei pazienti di sesso maschile che in quelli di sesso femminile.3 Inoltre, l'incidenza complessiva degli eventi avversi non differiva in modo significativo tra i pazienti di sesso maschile e quelli di sesso femminile.3 Questi dati erano stati presentati lo scorso aprile al congresso ACC.
I dati di queste analisi di sottogruppo sono coerenti con i risultati dell'analisi principale CLEAR Outcomes, che ha mostrato una riduzione del 13% dei MACE-4.[vii] Inoltre, il profilo di sicurezza in tutti i sottogruppi di pazienti era in linea con quello della popolazione complessiva dello studio. 1-6

“Sia gli uomini che le donne con obesità e/o sindrome metabolica sono a rischio significativo di futuri eventi cardiovascolari. I risultati presentati al Congresso EAS suggeriscono che l'acido bempedoico sia un trattamento efficace per una serie di sottogruppi di pazienti", ha dichiarato Ioanna Gouni-Berthold, Università di Colonia, Centro di Endocrinologia, Diabetologia e Medicina Preventiva. “Come medici, la nostra priorità è ridurre i livelli di colesterolo LDL al fine di diminuire il rischio di eventi cardiovascolari. La terapia combinata con l'acido bempedoico può essere un modo per affrontare questo problema”.

“Il nostro obiettivo in Daiichi Sankyo è contribuire a proteggere le persone dalle malattie cardiovascolari. Per raggiungere tale obiettivo, stiamo lavorando per migliorare la comprensione del rischio CV in una serie di sottogruppi di pazienti, compresi quelli di sesso femminile che in passato sono stati sottorappresentati negli studi clinici. I dati presentati oggi si aggiungono al crescente numero di evidenze che dimostrano che l'acido bempedoico può essere usato efficacemente per affrontare e gestire il rischio cardiovascolare dei pazienti che si presentano tipicamente ai medici", ha dichiarato Stefan Seyfried, Vicepresidente Medical Affairs, Specialty Medicines, di Daiichi Sankyo Europe.

I risultati delle analisi dei sottogruppi CLEAR Outcomes sono stati presentati in due sessioni ePoster e quattro poster al Congresso EAS 2024:

- Sessione ePoster: Acido bempedoico per la prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti con obesità: Unsa sottoanalisi del CLEAR Outcomes , di S Nicholls, et al. 1

- Sessione ePoster: Efficacia e sicurezza dell'acido bempedoico in 7.597 pazienti non diabetici, con e senza sindrome metabolica, dello studio CLEAR Outcomes randomizzato e controllato con placebo, di P Taub, et al. 2

- Poster: Caratteristiche ed esiti per le donne intolleranti alle statine che hanno ricevuto acido bempedoico

nello studio CLEAR Outcomes, di L Cho, et al. 3

- Poster: Identificazione e caratterizzazione dei pazienti con intolleranza alle statine in Francia, di F Schiele, et al.4

- Poster: Uso della terapia lipidica e raggiungimento dell'obiettivo di C-LDL in Francia: Risultati del follow-up a 1 anno dello studio osservazionale europeo SANTORINI, di R Allouche, et al.5

- Poster: Simulazione dell'effetto di ezetimibe e acido bempedoico sul raggiungimento dell'obiettivo di C-LDL in pazienti intolleranti alle statine in Europa: lo studio osservazionale SANTORINI a 1 anno di follow-up, di M Farnier, et al. 6

*Obesità definita come BMI ≥30 kg/m2

**Sindrome metabolica definita come la presenza di 1 o più dei seguenti criteri: trigliceridi ≥150mg/dL; C-HDL <40mg/dL per gli uomini o <50mg/dL per le donne; storia di ipertensione o pressione arteriosa ≥130/85mmHG; glucosio plasmatico a digiuno ≥100mg/dL; indice di massa corporea (usato come proxy della circonferenza vita) >25kg/m2 e >30kg/m2 per i brevetti asiatici e non asiatici, rispettivamente.

---------

L'acido bempedoico e la sua associazione a dose fissa con ezetimibe
L’acido bempedoico è una molecola first-in-class a somministrazione orale che riduce il colesterolo LDL e può essere associata ad altri trattamenti orali per abbassarne ulteriormente i livelli. [viii]-[ix]  L’acido bempedoico inibisce l’ATP citrato-liasi (ACL), un enzima coinvolto nella sintesi del colesterolo nel fegato. [x]

L'acido bempedoico agisce sul noto processo di sintesi del colesterolo, a monte del bersaglio delle statine nel fegato, consentendo un ulteriore abbassamento del C-LDL se aggiunto alle statine o ad altre terapie ipolipemizzanti. [xi] L'acido bempedoico non è attivato nel muscolo scheletrico.10

L'acido bempedoico è indicato negli adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e  non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta: 8, 12
- in combinazione con una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti nei pazienti che non riescono a raggiungere gli obiettivi di C-LDL con la dose massima tollerata di una statina8, 12
- in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o nei quali ne è controindicato l’uso.8, 12

L'acido bempedoico è indicato negli adulti affetti malattia aterosclerotica accertata o ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica, per ridurre il rischio cardiovascolare riducendo i livelli di C-LDL, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio: 8, [xii]
- nei pazienti in trattamento con una dose massima tollerata di una statina con o senza ezetimibe oppure, 8, 12
- in monoterapia o in associazione a ezetimibe in pazienti intolleranti alle statine o nei quali ne è controindicato l’uso.8, 12

L’associazione a dose fissa di acido bempedoico ed ezetimibe è indicata negli adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta: 12,13
- in combinazione con una statina nei pazienti che non riescono a raggiungere gli obiettivi di C-LDL con la dose massima tollerata di una statina in aggiunta a ezetimibe, 12,13
- da solo in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata e che non riescono a raggiungere gli obiettivi di C-LDL con il solo ezetimibe, 12,13
- nei pazienti già in trattamento con la combinazione di acido bempedoico ed ezetimibe in compresse distinte con o senza statina. 12,13

L’associazione a dose fissa di acido bempedoico ed ezetimibeq combina due modi complementari di ridurre il colesterolo in una compressa da assumere una volta al giorno. È indicata negli adulti affetti da malattia aterosclerotica accertata o ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica, per ridurre il rischio CV riducendo i livelli di C-LDL, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio: 12,[xiii]   
- nei pazienti in trattamento con una dose massima tollerata di una statina e non adeguatamente controllati con il trattamento con ezetimibe oppure, 12,13
- nei pazienti intolleranti alle statine o nei quali ne è controindicato l’uso e non adeguatamente controllati con il trattamento con ezetimibe oppure, 12,13
- nei pazienti già in trattamento con l’associazione di acido bempedoico ed ezetimibe sotto forma di compresse distinte12,13

Daiichi Sankyo Europe ha ottenuto da Esperion la licenza esclusiva per la commercializzazione dell'acido bempedoico e dell’associazione a dose fissa di acido bempedoico ed ezetimibe nello Spazio Economico Europeo, nel Regno Unito, in Turchia e in Svizzera ed è titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio in questi territori.

Lo studio CLEAR Outcomes
Lo studio Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an ACL-Inhibiting Regimen (CLEAR) Outcomes era uno studio di fase 3, randomizzato, event-driven, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo. [xiv] È stato disegnato per valutare se il trattamento con acido bempedoico riducesse il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti che presentavano o erano ad alto rischio di malattia cardiovascolare (CVD) e per i quali la prevenzione primaria o secondaria di CVD era clinicamente indicata, ma che tuttavia non potevano o non volevano assumere un trattamento con statine. 14  

Lo studio, che ha completato l’arruolamento nell'agosto 2019, ha incluso 13.970 pazienti di età compresa tra i 18 e gli 85 anni, con un'età media di 65,5 anni, in 1.250 centri in 32 Paesi del mondo, tra cui 485 centri in Europa. 14  I pazienti avevano livelli medi di C-LDL al basale di 139 mg/dL (3,59 mmol/L) e sono stati assegnati ad un trattamento con acido bempedoico 180 mg al giorno oppure con placebo corrispondente, in un contesto di terapia medica indirizzata dalle linee guida sia nel gruppo acido bempedoico che nel gruppo placebo. 7  I pazienti sono stati seguiti per una durata mediana di follow-up di 40,6 mesi. 7   

L'endpoint primario dello studio CLEAR outcomes era un composito a quattro componenti di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE-4) definiti come morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica. 14 Gli endpoint secondari includevano MACE-3, un composito di tre eventi cardiovascolari avversi maggiori (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale); infarto miocardico fatale e non fatale; rivascolarizzazione coronarica; ictus fatale e non fatale; morte cardiovascolare e mortalità per tutte le cause. 14

q Questo farmaco è soggetto a monitoraggio addizionale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

q Questo farmaco è soggetto a monitoraggio addizionale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Riferimenti

[i] EAS 2024 ePoster. Bempedoic acid for prevention of cardiovascular events in patients with obesity: A CLEAR Outcomes subset analysis, by S Nicholls, et al

[ii] EAS 2024 ePoster. Bempedoic acid efficacy and safety in 7,597 non-diabetic patients, with and without metabolic syndrome, from the randomized, placebo-controlled CLEAR Outcomes Trial, by P Taub, et al.

[iii] EAS 2024 Poster. Characteristics and outcomes for statin-intolerant women receiving bempedoic acid in the CLEAR Outcomes trial, by L Cho, et al..

[iv] EAS 2024 Poster. Identification and characterisation of patients with statin intolerance in France, by F Schiele, et al.

[v] EAS 2024 Poster. Lipid-lowering therapy use and LDL-C goal attainment in France: Results from 1-year follow-up of the European observational SANTORINI study, by R Allouche, et al.

[vi] EAS 2024 Poster. Simulation of ezetimibe and bempedoic acid effect on LDL-C goal attainment in statin-intolerant patients across Europe: the 1-year follow-up SANTORINI observational study, by M Farnier, et al.

[vii] Nissen, S.E., et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023. 13;388;(15): 1353–1364.

[viii] European Medicines Agency. Nilemdo - opinion on variation to marketing authorisation. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/variation/nilemdo.  Last accessed May 2024.

[ix] The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). 2019 ESC/EAS Guidelines for the management

of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020. 41;(1): 111–188.

[x] European Medicines Agency. Nustendi® Summary of Product Characteristics. May 2024. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/nustendi-epar-product-information_en.pdf. Last accessed May 2024

[xi] Pinkosky, S.L., et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun. 2016. 7: 13457.

[xii] Daiichi Sankyo Europe GMBH. First-in-class cholesterol-lowering treatment NILEMDO®▼ and its combination with ezetimibe, NUSTENDI®▼, approved in Europe to lower LDL cholesterol and reduce cardiovascular risk. Available at: https://www.businesswire.com/news/home/20240514593487/en/First-in-class-cholesterol-lowering-treatment-NILEMDO%C2%AE%E2%96%BC-and-its-combination-with-ezetimibe-NUSTENDI%C2%AE%E2%96%BC-approved-in-Europe-to-lower-LDL-cholesterol-and-reduce-cardiovascular-risk. Last accessed May 2024

[xiii] European Medicines Agency. Nustendi - opinion on variation to marketing authorisation. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/variation/nustendi. Last accessed May 2024.

[xiv] Nicholls, S.J., et.al. Rationale and design of the CLEAR-outcomes trial: Evaluating the effect of bempedoic acid on cardiovascular events in patients with statin intolerance. Am Heart J. 2021. 235: 104–112.