%PDF-1.7 % 16 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501215335+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 17 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 5 0 R ] /PZ 1 >> endobj 17 0 obj <> stream xZn6+n&˯SA21Y"JJ~SzII?A%ǁ!")s=Wm56lo B|;:a8eONz,c+?=rv˒nU_"KeoxEk۶:<;>8z~q9Z΋Pi@nr^U@<5z67M6Φg]ce6Qs2gRP bSR 7Eq˰w oi(  Tm^KS (NEʀ9#Y0wE [x!1Ѷ%wJK‚z. d K8>;XZ3`!U$MIKj[ Lw͂T۵VJ'^" |F*!bN T"0S4E ITD3`pf@cFqܕ1ԄqE$$DLސ$0 @W.6݌ܞ'30$Y,-LTO͉t+E 9D %MI( C蟟? O$R:|ǔX&f@gHOP%`0i}Mb;\ﻸ?4x!^:0rxOCYv8S)p`WZ5,5ŲT~M*EA)jB'G(arJŠy(Ta;M' /gjʪ#kq^~fm<~EaEd΄ <{αa"`m# QƄI1"@(% Xfh\u4*X6~.(%43bv4$E7hnO$`n4S/rx8EL0 r3 kϩMQK53Qaxlm M V^5?2N6n5>a!go=Hlm}=֠y2zjXT8@*`N4#\WLH8&q9і, w4eGk6TT̹1̩%oȫmHPOjO}5K*יLYwTBsfnr.-ID Dׁ+Jeh*%hvn endstream endobj 18 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501215335+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 19 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /PZ 1 >> endobj 19 0 obj <> stream x]ےGr}PBRVZJzƠG `gpЏro> T Y+`2Neg?!oŷǥ3|7h8ǧϔP;|uP~/#qEY~*3}?>Ok?|'ME}m-qa;,z>ə ! ^ooVfѯrوn\wFx'[E׮6+q] U+5Vm}/>'bո߉(Y,du| |Es)+ѬVU\?|9Gͦ'q?a'?adV3g6 K?_۟j?__?,E3+I\߁2.xAJ*0Q&9w\ᨃںe &ZfR|`fXigŐr[R0A,F'0Pc2Bj|m#6*m"ABt2w61љJOIQ 6!XxsQ0CO*ϚSйY .r[ Fj$eP+'19x~ZS>x*L Bj3N>Hxn=kGU[mŨ0%TECBe:6HPcJKPM: :%@ayrRD#6=ẽńx 0w3 FgiŶf>&AK;@ɬb~U{`x(cUeXDOo٘T4Zf;0Aڔ-_Ĩlv3hak*2`#uVn g byNz`3+|cAl0!5 q7\L Q brB% vG`pKz_O#=a^vSfoiwPmaQ;)#s$B=Re ÷d ; Ēarߪ;%[ygQU E|`gN@4C-i|csS.͒ϔv#S:%)JG xʩLwB?U[%(@15Nʬ, l8:7LELj+n&R6,өnt4r6b'&Tq8v[d/olj*g[H5z%ՙX7"FoJS7&Jڙuf)/^vywٮ^4Djv7?bCw-|]wYt PЬyϓǟc^nٮEVປA $f=(ybcwխ:5'M;WR|ϻv'C}ѯ5O󦥭RCCd<ŏЦ9i鼇Z2ZvhEhkn N,MG6mIKozAfKPZ=OZ`j,M@v`Z <"?pD8KGڵ'-2=$C9\7csk|vS^ZgQ}:zCekwJDl_G 7&϶PqHQ(_]M?F]-YvDݛo<_ߴGh]Rv%o NvլoZ`h/.ڿsWxc0Uu;'~;ݪG>{,'zSgL߹OqΏGa>3%4i2b~pvE%9ij6E}>qFlsXb_o=i9MQNw nvQ67ijչP>@|}yWxtMK[E7E|NƷ)Vs7vsKŒT5B'-)3JK%=>$ˁ"E9Џy]foDjGcƗ3|mט}*,GpE6 $۶[R;JϾ?S3!v?ͯOO#'$[aߪ5-Btf] ]l板>sAIX4QQQXtr[ia=qܭ9ggb-$ B[V2`!>fA'BL&U4u3;Pҟ~<0hf)ڟL;ތudF[H^ I\4rP,v$kR^}W^5u>.U?}ذT̰Ѕ̨d?=\nHbD6vCla Gv;zZ/]932tNIbgJݦILWݒκoEXeE"jO/h܋} 2-oqzu pJ/w{=Vb(RJgӊ:+jtc>6ps6+0uGi6m젦]`֭zfKnȔ9ns8d'')A}y]Kh_|%NYއXf^$@4'iW0hNϛ(rL;8R#73_'biq{nTBҪ|S}Xb_uib Z`uH"Ѕ)V}WXJJE"ݻP/'0)4_NƲU7ɗOW9i PJ *r&`CHbkJg-0ċ]}UŠ4ʼ vSܘcaL-,ͷ COBYOKk.rG_QP$b,ePQaZųࢊHiٲA_Yu)XHPUM%LV2yA9S~SRc cvcbe+[ &U&b5rŖ 2ƵW.eIWD b\>;؍_ v)_ 4)s1B.%X%J`(#%+G!D^҅*K{*Nɔb\>q; e+ CHBg]]JŌ@JKTe5.%XS^Yʠʱ7&:D"`Wa ~v2QaW7g!OS2e+uPƖ.UX1"Amd*_['G0+S2KY:UqX2e+ b[XT]pPN<eRu+jD\ U@O+n3lłXWjq8V 1rɦ*_ٜg[H>ŨQKSp1)m_U-S.́p3rG +~rR\Sdq|'_¬;͗.s-ۆ ;%-IboO[ >ȆC&[|<`fA62/!L<Ȇ@fA62!/!|y U >`a1yɗx <3/a|y lf&_d 1 dTd3<|L<Ȇ#L`bA6,&O 1yW3ybA6<L@bfdHLsBd} LL>N3Po0yWdö&˃lnW4,'k$&_dÖKL<Ȇm<bQ!x>dj&3yW3yL 3X d&_d>2y3!d&+EGUn]e%)'&徭Ee V:bZtfA6.s`CLl|y [#1y_-('s&&DMkq`v:$1IʺJK|R<'Ï1rJ ^r.I]ևuwj'J?rԩϓvqP /"#(K,[iDž6MO 1qL8^m.' EK/5y3>9R \vUK;g $Ƅ4;fe}-Es{,{vCQ )N7y SDܘÇ,[ZksHso.ǃuOvhɉ"s&o_o,;,͓VsD{(5J3ǟ*DpŶ%6]ߐ6 \kEf0fDjL*cR׸c!b)S®Z7h{!}m.BQGEEdz bC_բY-JCgjX{S>Bk+va̱}r h#KvZ~^%,ţւjo1zf{ǻ -(/>a}XV4]Z|ӬO`-ۡi~7{W endstream endobj 20 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501215335+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 21 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /PZ 1 >> endobj 21 0 obj <> stream x[n+.X(Xd%GEe`4Yݮɢh 'es-8!˖lҬ[s2izC_觟Sgƫ۷7qD9~݁!>Ü(4'e8?æ}9k׬_L˽Op%bp7t$L"?pJ9NTPWTJV"7tGs?xIi8LV&irsYP#MB_Bzln HWxWi-tQ7}[s)&銎I>Tȟ1rs\K\\uzT7z%+;\qvvHNϐ<^&4# ғ ^ȕs@xmTVNEuOgz"0OcO$92}iH(fV4ѝQpt{lyc/fբ,tL` 7fZɬa 4 p1epO`j؟$;o{F>9bV!hH4"Z0i>W1d3% =?|~D'>dEaE1.Ę!QȴFtqy'\3;e..Euވf!UyazVjo1CtW[diU?3D໣Ãcoeo*ǦCODY(Kp1#6"&'}:t5HjT޻82s7ט9pFN BMꭉJ[U*|u>A:菉Ō%rw]S#g=ak+rl[i$8抡4Bxk[]%?Q |Gţi2E)w#x ?~*yA>m&F2wɣoN@l{HH6vO9$ Zme*o_.%+Pô ;|X a6Fj]Aj$i~\NP`Ę_oz![\tN_wB2K<01[Y9><v9eAnSEkcJ{A/oid;Ff;y% <虤? v[yJ+89zD䂪vݠRb{0@AL1 U-&X@T6#\FY"F1k C"sVNjܶIh JWH= تIbʿLھR5喸UƌdG\3L2j ٔkRl.e\HK ЕՊ_5s`\~ CT\bhD`f;u&C6a,"-^Fu$qEꑧД):vC >b"vj%~_ʵsB{ j>CapQ7%n1+3e>6<:0bM<*w=W͢CҧVi3h "emT}kWF;~ؘA Slj%Frd֞0gb>NܒOW+mVDct^F2,lFP^(@ w}o0mRpѝ.E`rEF]c!0~4Yxe8ףD(*˰6̛{a0NwtLA:q qhn ډbM٬`yܝ߁'CÈfaPWf=e^.F:(յbRM#e/8S*٥/l"W0d$\Vyõ KNk7p^^,b+BD[=P;K.j; Jq3+ٴƨ_aKVy9;[éU'qU;/ׂ[fLlO=je;nuxYg&b϶a?&ҔLb? -O49+Y"oyd]mv#ܩ.em}s9ˮtV@9z xQ!1o,!C$Χ0O.vhÈ^XSJ|5GR) ZV5{=Yt) bZ 3p˹T&68jHbڔ mRQc/L^? N,>^p Qs5hd݌0D : R*%mwBiSGXU8f!AL|q>"3?sCnj/}̊RD _轑uI2Ru,r՘ u!)⒯dJϋeYOVڧk{_/<{v endstream endobj 22 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501215335+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 23 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 8 0 R ] /PZ 1 >> endobj 23 0 obj <> stream x[r6}Wc#W? /W~Qȩn pk}2A/}G{n-GW 3l;Ǿȶa.myQ9 RtDBH  %RL1#3 *lQdr9HVᙺ YIKxʀq6d2Xو%d ^<آj&)O)jaQ^T E$OrؐoѲ0!9_/(}BeH./Iјs^Н\hR0Yp* Dtφ>v !|&ZAmϾdx xv~ !\ G@]_LPXzMH}ZqhΡtMf_G3v/8Adz;{ױmJ".8H>9_{ ΞR dN(j ŒR TkKVr/̂(oII`O8wݹbN1^NvZ.L=e#*٤k3m PofAsЍ)wL 9rlz=;@m9vʹ~\?¦Fs-%DY$bB<2@Thc`dXbB'#)&P)bx= j:ʙ$@CP?t!Յ^8jP}I Z endstream endobj 24 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501215335+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 25 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 9 0 R 10 0 R 11 0 R 12 0 R 13 0 R 14 0 R 15 0 R ] /PZ 1 >> endobj 25 0 obj <> stream x[]W}Wԣ+M.}GT.*w|׬&iB{C7d~&0*bN}9 m9~9lx3^͛gf~3gĨb=ݿǿ{ߋ ⅟A4DǙ<ަ5JNKbOZY>]vh0 `tc,pƐx^Hk-Ygo<(YYa# ^{韧Bްn^9r8.zo">^iޔKȡOruQŎwIOȰKy-x^#1LǓ\xY;w?s+]ό „{5ǺVJ:Xw?n ; |=+Uj&n؛v:mFeoR+'5ٻzrvfMm ȶQ=]۰rV̔mYjHbqR(x7%L+Z ~)K!WBn$|JH.~UKJA?~y }c6WJ,DKR0AU-dإwEc_ᰳ\WY{lVs -3=eMQA֞Va 3guu^E2\<|n&[Fϼ}wts+NVU_quoU9_Jp~nr'Ya51?9ouao~zAcOa5 ~}Vp%i"TƅOm y*hԞk-y&-^ :cX2kjlMm^HkZ9YleT~":kgu3`) 'uoグ] kscm){Rt'1k䄺0~ +t_\BK+g'}q9ݜҹ%D.ԅ 5uIj/XFАGPnB G ˑjgw¹ *c( .,Y hn@7V*@qFEPrx6 Q)L]@Tve6>Z[(( )60f]h˵F"K#MP0Uɮb &zG2Ɠc\2*qFk8@Ob0рK $'y0pЖdh&X@+`"E8䮬рV + ŬB YH4&O&Ee/ж2@ij"t%oGkxnL04Y8ܠ)h΅<@cZP]ÃWQ]-}2qx͓UaѪFr*Y&PkkR Ful$GLPL  Rvai)r^Jh,7`3F#$e \hEE2|a@(/y&q3 asSllT8x;bnL# =@G8!xL7 2vэ #\NJN $D#-NtL<)Ă@R|0h P8 >91(B ۅp1E tX $%6$BJjuH] 0B$.M4-4r&W9'v3#ɹfBRɸ FMc/A iќKu+.J+! kcW/ԕ+(1<$%J4. p+Ge ŕ¼ 1q ]ɦEy>\/MEY˖.0z]/iعZ}/M՞]Jߓ rl_> endobj 3 0 obj <> endobj 4 0 obj <> endobj 6 0 obj <> endobj 7 0 obj <> endobj 26 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ExtGState <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 848 >> stream xWmO0^c$H (똆AIC|J(ՠemIªل׹Gdw7>9<GkDžaW$<"H2|R(29:9$^-e>..y.Gd:|VCd` ')ɮB(TEҒ %% E֙ J,$BDO&D>MH0-6=C.h&CfR\ X+b :Nic*k+ p.}&xs|"8 n,v )W-6o=߸hNftK:M[ۀr!e\KeAky$RP<⺍pxup8>H  M{qI3_w,縲eGfNՑmna.hȓjYU,b\2OuyZ6#sC͚3gkriӲ ly#4]kDfu |w*lm O镸080iIsӵһ%7/i\XJ.̚5K5jM9aq'wqh%Q*i gyQ(p]5'CԫkSuRCln_*9{.+|FAqp-Pg*O hsRՎSJ&`1U$GBHB-K5NюG~?Rh#%SkC3a-r"7αը $O+ o endstream endobj 33 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 220 >> stream x]M0EԅIтUqEڅ̿7.:Ãۼ{?bb_"YiFgTT&IF |Sk=(PB{U!Z]?s{7mCwoTbV DH)iRHK 4 A&J0;*UaVj&T]Y-v|OɄzUx5>w I endstream endobj 32 0 obj <> endobj 31 0 obj <> endobj 38 0 obj [250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 564 0 333 250 0 500 500 500 500 500 0 500 500 500 500 0 0 0 0 0 0 921 0 0 0 722 611 556 722 722 0 0 0 0 889 0 0 556 0 667 556 0 0 0 0 0 0 611 0 0 0 0 0 0 444 500 444 500 444 0 0 500 278 0 500 278 778 500 500 500 0 333 389 278 500 500 722 500 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 333 ] endobj 37 0 obj <> endobj 30 0 obj <> stream x  Om7^ Oa endstream endobj 39 0 obj <> stream x nH@o endstream endobj 29 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 28 0 obj <> stream x  Om783  endstream endobj 40 0 obj <> stream x nH@paX endstream endobj 27 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > endobj 42 0 obj [250 ] endobj 41 0 obj <> endobj 35 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 34 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > /XObject <> >> endobj 5 0 obj <> /H /I>> endobj 8 0 obj <> /H /I>> endobj 9 0 obj <> /H /I>> endobj 10 0 obj <> /H /I>> endobj 11 0 obj <> /H /I>> endobj 12 0 obj <> /H /I>> endobj 13 0 obj <> /H /I>> endobj 14 0 obj <> /H /I>> endobj 15 0 obj <> /H /I>> endobj 43 0 obj << /Title (Fibrillazione atriale non valvolare, LIXIANA \(edoxaban\) efficace e sicuro nei pazienti anziani. I dati real world del Registro ETNA-AF) /Author (Daiichi Sankyo) /Subject (Fibrillazione atriale non valvolare, LIXIANA \(edoxaban\) efficace e sicuro nei pazienti anziani. I dati real world del Registro ETNA-AF) /Creator (TCPDF) /Producer (TCPDF 6.8.2 \(http://www.tcpdf.org\)) /CreationDate (D:20250501215335+02'00') /ModDate (D:20250501215335+02'00') /Trapped /False >> endobj 44 0 obj << /Type /Metadata /Subtype /XML /Length 4931 >> stream application/pdf Fibrillazione atriale non valvolare, LIXIANA® (edoxaban) efficace e sicuro nei pazienti anziani. I dati real world del Registro ETNA-AF Daiichi Sankyo Fibrillazione atriale non valvolare, LIXIANA® (edoxaban) efficace e sicuro nei pazienti anziani. I dati real world del Registro ETNA-AF 2025-05-01T21:53:35+02:00 TCPDF 2025-05-01T21:53:35+02:00 2025-05-01T21:53:35+02:00 TCPDF 6.8.2 (http://www.tcpdf.org) uuid:8e0b8ac5-dbdb-11c1-fb11-f75a958f0eff uuid:8e0b8ac5-dbdb-11c1-fb11-f75a958f0eff http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 45 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [16 0 R /FitH null] /Metadata 44 0 R >> endobj xref 0 46 0000000000 65535 f 0000016429 00000 n 0000053780 00000 n 0000016517 00000 n 0000016623 00000 n 0000053940 00000 n 0000016734 00000 n 0000016848 00000 n 0000054199 00000 n 0000054448 00000 n 0000054699 00000 n 0000054951 00000 n 0000055203 00000 n 0000055482 00000 n 0000055751 00000 n 0000056157 00000 n 0000000015 00000 n 0000000485 00000 n 0000001928 00000 n 0000002380 00000 n 0000008112 00000 n 0000008564 00000 n 0000011233 00000 n 0000011703 00000 n 0000013418 00000 n 0000013930 00000 n 0000016966 00000 n 0000028650 00000 n 0000027857 00000 n 0000020187 00000 n 0000019627 00000 n 0000018774 00000 n 0000018718 00000 n 0000018186 00000 n 0000045280 00000 n 0000037610 00000 n 0000037150 00000 n 0000019375 00000 n 0000018960 00000 n 0000019934 00000 n 0000028338 00000 n 0000037358 00000 n 0000037335 00000 n 0000056375 00000 n 0000057208 00000 n 0000062222 00000 n trailer << /Size 46 /Root 45 0 R /Info 43 0 R /ID [ <8e0b8ac5dbdb11c1fb11f75a958f0eff> <8e0b8ac5dbdb11c1fb11f75a958f0eff> ] >> startxref 62432 %%EOF

Fibrillazione atriale non valvolare, LIXIANA® (edoxaban) efficace e sicuro nei pazienti anziani. I dati real world del Registro ETNA-AF

Press IT

Edoxaban (LIXIANA®) è efficace e sicuro per il trattamento della fibrillazione atriale non valvolare anche nei pazienti anziani e molto anziani, con o senza una storia pregressa di emorragia intracranica (ICH), con comorbilità e ad alto rischio cardiovascolare. Inoltre, i dati specifici europei dimostrano che i risultati di efficacia e sicurezza dello studio di Fase III ENGAGE AF-TIMI-48 sono stati confermati nella pratica clinica di routine in tutta Europa. 2I risultati “real world” del Registro ETNA- AF presentati da Daiichi Sankyo al Congresso ESC 2019.

Parigi, 2 settembre 2019 – Edoxaban (LIXIANA®) è efficace e sicuro per il trattamento della fibrillazione atriale non valvolare anche nei pazienti anziani e molto anziani, con o senza una storia pregressa di emorragia intracranica (ICH), con comorbilità e ad alto rischio cardiovascolare. A dimostrarlo è la bassa incidenza di sanguinamenti maggiori (inclusi ictus emorragico ed emorragia intracranica), che emerge dai primi dati real-world a un anno di follow-up su 24.962 pazienti anziani con FANV, non preselezionati, arruolati nel Registro ETNA-AF (Edoxaban Treatment in routiNe clinic prActice). Inoltre i dati specifici europei dimostrano che i risultati di efficacia e sicurezza dello studio di Fase III ENGAGE AF-TIMI-48 sono stati confermati nella pratica clinica di routine in tutta Europa.2I risultati sono stati presentati da Daiichi Sankyo al Congresso Europeo di Cardiologia, in corso a Parigi.

Attualmente il programma globale ETNA-AF è il più grande e completo archivio di dati provenienti dalla pratica clinica quotidiana sull'utilizzo, l'efficacia e la sicurezza di un singolo anticoagulante orale non antagonista della vitamina K (DOAC) in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV). I risultati del Registro ETNA-AF, ad un anno di follow-up, hanno dimostrato che:1

  • L’incidenza di sanguinamenti maggiori, inclusi emorragia intracranica (ICH) ed ictus ischemico, così come definiti dall’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), è stata generalmente bassa in tutti i gruppi di pazienti, compresi quelli anziani. Nell’anno, i sanguinamenti maggiori si sono verificati nello 0,6% di pazienti di età <65 anni, nello 0,9% di pazienti di età ≥65 e <75 anni, nell’1,2% di pazienti di età ≥75 e < 85 anni e nell’1,8% di pazienti di età ≥85 anni. Emorragie intracraniche si sono verificate nello 0,2% dei pazienti di età <65 anni, nello 0,3% dei pazienti di età ≥65 e <75 anni, nello 0,3% dei pazienti di età ≥75 e < 85 anni e nello 0,3% dei pazienti di età ≥85 anni. Ictus ischemici si sono verificati nello 0,6% dei pazienti di età <65 anni, nello 0,7% dei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni, nello 0,9% dei pazienti di età compresa tra 75 e 85 anni e l’1.3% dei pazienti con età ≥85 anni.
  • La mortalità cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause aumentano con l’età, così come ci si aspetterebbe; la mortalità cardiovascolare è stata osservata in proporzione minore rispetto alla mortalità per tutte le cause, in tutti i gruppi di età. Non c’è stato, inoltre, un incremento dell’incidenza di emorragia intracranica con l’aumento dell’età. La mortalità per tutte le cause/ mortalità cardiovascolare si è verificata in 35 (1, 1%) /18 (0,5%) pazienti di età <65 anni, 136(1,8%) /62 (0,8%) di quelli di età tra ≥65 e <75 anni, 275 (3,3%)/116(1,4%) dei pazienti di età ≥75 e <85 anni e 196(8,7%)/76 (3,4%) di soggetti con età ≥85 anni.

"Questi risultati sono importanti perché la prevalenza di fibrillazione atriale non valvolare e il rischio di ictus, e quindi la necessità di anticoagulanti orali, aumentano con l'età", ha spiegato Raffaele De Caterina, professore di Cardiologia, Istituto di Cardiologia dell'Università di Pisa. “Inoltre, i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere altre comorbilità e di assumere vari farmaci che possono interferire con il trattamento. I dati provenienti da questi pazienti non selezionati supportano la crescente evidenza del positivo profilo di sicurezza di edoxaban e del suo utilizzo come trattamento efficace per pazienti affetti da fibrillazione atriale, anche nei pazienti anziani e molto anziani".

Inoltre, un'ulteriore analisi ad 1 anno di follow-up della differenza negli outcomes tra i soggetti trattati con edoxaban affetti da FA con un’anamnesi di emorragia intracranica (cioè quelli a maggior rischio di ictus, morte e emorragia ricorrente) e quelli senza questa anamnesi ha dimostrato che:3

  • L’incidenza dei sanguinamenti maggiori (definizione ISTH), incluse le emorragie intracraniche e i sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti, è stata generalmente bassa in entrambi i gruppi.
  • Le emorragie intracraniche si sono verificate in 3 (1,2%) pazienti con e 56 (0,3%) pazienti senza questa anamnesi. Ogni anno l’incidenza di ictus ischemici è stata maggiore in pazienti con anamnesi di ICH (6 [2,4%]) rispetto a quelli senza questi precedenti (165 [0,8%]).

Questi nuovi dati suggeriscono che edoxaban è un'opzione efficace di trattamento anche per i pazienti con o senza precedenti di emorragia intracranica, avvalorando la necessità di un'efficace prevenzione dell'ictus nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con un’anamnesi di emorragia intracranica.3

“La ricchezza di nuovi dati che abbiamo condiviso al Congresso ESC di quest’anno proviene dal più grande e completo archivio di dati del mondo reale sull'utilizzo di edoxaban. Questi nuovi risultati alimenteranno il programma di ricerca clinica in corso su edoxaban, contribuendo ad espandere la solida base di evidenze sull'efficacia e la sicurezza di questa importante terapia per i pazienti con FA", ha commentato Wolfgang Zierhut, MD, direttore esecutivo del Medical Affairs e capo della sezione Thrombosis and Cardiovascular di Daiichi Sankyo Europa

L’analisi sui pazienti europei

Facendo eco ai dati del registro globale, ulteriori analisi ad un anno di follow-up su 12.574 pazienti con FA e comorbidità, provenienti da dieci paesi europei, hanno dimostrato una bassa incidenza di eventi clinici, sia di sanguinamento che di ictus. Episodi di sanguinamento maggiore si sono verificati nell'1,05% (n=125), emorragia intracranica nello 0,23% (n=28) e qualsiasi ictus o eventi embolici sistemici si sono verificati nello 0,82% (n=98) dei casi.2  La mortalità per tutte le cause è stata osservata nel 3,55% dei pazienti, e può essere classificata come bassa in un contesto ad alto rischio.2 

Quest’analisi confronta i dati al primo anno di follow up su 12.574 pazienti (età media di 73,6 anni) con gli outcomes della coorte europea dallo studio clinico di Fase III ENGAGE AF-TIMI 48,2 che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di edoxaban rispetto al warfarin, per la prevenzione di ictus o ictus ed eventi embolici sistemici nei pazienti con FA.4 Nell’ETNA-AF, edoxaban è stato utilizzato in un'ampia gamma di pazienti anziani con FANV. Inoltre, la riduzione della dose al basale tra ETNA-AF e ENGAGE AF-TIMI 48 era simile e nel complesso c'era una buona aderenza (84%) alle condizioni di riduzione posologica approvate in Europa.5

"Il punteggio HAS-BLED più elevato nell’ETNA-AF rispetto all’ENGAGE AF-TIMI 48 suggerisce che, in contesti clinici reali, i medici sono più a loro agio nell'usare edoxaban in pazienti con rischio di sanguinamento più elevato - ha commentato il Prof. Raffaele De Caterina - Questa nuova analisi rafforza il profilo di sicurezza e di efficacia di edoxaban nei pazienti anziani con fibrillazione atriale non valvolare ad alto rischio cardiovascolare, ma suggerisce anche che i risultati di efficacia dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 sono ampiamente confermati nella pratica generale."

 

ETNA-AF 

ETNA-AF (Edoxaban Treatment in routiNe clinical prActice in patients with nonvalvular Atrial Fibrillation) è un programma globale che combina dati da distinti studi non interventistici condotti in Europa, Asia orientale e Giappone in un unico database. Un totale di più di 28.000 pazienti saranno inclusi nei Registri ETNA –AF e seguiti per 2 anni (in Europa per 4 anni). L’obiettivo primario di ETNA –AF è quello di raccogliere informazioni sull’uso di edoxaban nella pratica clinica quotidiana, inclusi i profili di efficacia e sicurezza in pazienti con FANV non selezionati. 6,7,8,9,10

 

La Fibrillazione Atriale

La FA è una condizione in cui il cuore batte in modo rapido e irregolare. Quando ciò accade, il sangue può accumularsi e addensarsi nelle camere del cuore causando un aumento del rischio di coaguli di sangue. Questi coaguli di sangue possono staccarsi e viaggiare attraverso il flusso ematico verso il cervello (o talvolta verso un'altra parte del corpo), dove possono potenzialmente provocare un ictus. 11

La fibrillazione atriale è il tipo più comune di disturbo del ritmo cardiaco ed è associata a una notevole morbilità e mortalità.12 Più di sei milioni di Europei hanno una diagnosi di FA, e si stima che questa cifra è destinata almeno a raddoppiare nei prossimi 50 anni.13,14Rispetto a quelli che non ne soffrono, le persone con questa aritmia hanno un rischio di ictus 3-5 volte più alto..15 Un ictus su cinque è causato da FA.12

Edoxaban

Edoxaban è un inibitore diretto del fattore Xa (pronunciato “Decimo”) somministrato una volta al giorno. Il fattore Xa è uno dei componenti chiave responsabili della coagulazione del sangue, quindi inibirlo significa rendere il sangue più fluido e meno incline alla coagulazione. Edoxaban è attualmente commercializzato da Daiichi Sankyo e i suoi partner in più di 30 Paesi e regioni del mondo.

 

Riferimenti

1 Wang, CC. et al. One-year outcomes of elderly patients with atrial fibrillation: snapshot data from the Global Noninterventional Program on Edoxaban Treatment in Routine Clinical Practice in Atrial Fibrillation. Abstract presented at ESC Congress 2019.

2 De Caterina, R. et al. ETNA-AF Europe: First 1-year follow-up snapshot analysis of more than 7,500 AF patients treated with edoxaban in routine clinical practice. Abstract presented at ESC Congress 2019.

3Kirchhof, P. et al. Clinical characteristics and 1-year outcomes in atrial fibrillation patients with or without history of intracranial haemorrhage treated with edoxaban: data from the Global ETNA-AF program. Poster presented at ESC Congress 2019.

4 Giugliano. RP, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369:2093-2104.

5 De Caterina R et al.: Characteristics of patients initiated on edoxaban in Europe: baseline data from edoxaban treatment in routine clinical practice for patients with atrial fibrillation (AF) in Europe (ETNA-AF-Europe) BMC Cardiovasc Disord. 2019;19:165.

6 Edoxaban Treatment in Routine Clinical Practice for Patients With Non Valvular Atrial Fibrillation (ETNA-AF-EU). Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02944019. [Last accessed: August 2019].

7 Edoxaban Treatment in Routine Clinical Practice for Patients With Atrial Fibrillation in Korea and Taiwan (ETNA-AF-KOR-TWN). Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02951039. [Last accessed: August 2019].

8 Edoxaban Treatment in Routine Clinical Practice for Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation (ETNA-AF-Hong Kong). Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03247582. [Last accessed: Augst 2019].

9 Edoxaban Treatment in Routine Clinical Practice for Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation (NVAF). Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03247569. [Last accessed: Augst 2019].

10 ETNA-AF-Japan. Available at: upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi [Last accessed: Augst 2019].

11 National Heart, Lung and Blood Institute – What is Atrial Fibrillation. Available at: www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/af/af_diagnosis.html. [Last accessed: Augst 2019].

12 Iqbal MB, et al. Recent developments in atrial fibrillation. BMJ. 2005;330(7485):238–43.

13 Camm A, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31(19):2369-2429.

14 Krijthe BP, et al. Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union, from+- 2000 to 2060. Eur Heart J. 2013;34(35):2746-2751.

15 Ball J, et al. Atrial fibrillation: Profile and burden of an evolving epidemic in the 21st century. Int J Card. 2013;167:1807-1824.