%PDF-1.7 % 47 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20231003231317+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 48 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 5 0 R 8 0 R 9 0 R 10 0 R ] /PZ 1 >> endobj 48 0 obj <> stream x[r6+{FfDv:qi&M,`ḃ3Yv]wH=i[RXY}sA;4_x?CWx~9icxy~`n3HU4L&,g5#Y(>dw .k(Q)KS47ejYV˪^ 8)d4+)9: z /Ry´kI4ȹgkRu44n@KA\7qwMs- {\1-38^]$hoo$g_< ն8CW&[q8aYj[7rw q0$7;I(*GNe 3XE#lk|]%>Q >@F*D<Ȧ"{nd ÑXDg"&BsCt [$q ME9)E#w!LW{&1㢬}`~tQ-q:R4Z]jѾ*>'݉_ΔsZáQSZ(s{o5$-R,(j[n˜3 ?=GdZ L@채M\ Ŗ:זTo߭?ݻʛ[ endstream endobj 49 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20231003231317+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 50 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 11 0 R 12 0 R 13 0 R 14 0 R 15 0 R ] /PZ 1 >> endobj 50 0 obj <> stream x\]s}ϯ T9Bcˢ>B`xHce$I ~}}۷=l+!,Q\#>}L+7}!#!#럞'oÊ|'ѳOfdϿdpWOB|+瞚x1-ɣ/T~}O~҇֨GǨk'⫱M'd^q>HeEx&`g"Oʜ(QyHȇ#bMFVOp=9?xo?s+Ί[tj5|Jidt^oͥ^SJ9au-5diM\r!޴crJ"j0 ⻪E#ބ/xL"u ᙬ$L4<#GE)wdl.8滿{|\ !+\n \UqRpX%* YD'^ڀ *o _ݪMObz\ɢQ|Ӆ!Uy+*VBIRbI\XJX.+e -RFaOVwnx݀>\U\,)YTp S#Ҵ p]-X\sj<9JEƫ vur]&`KU\9Y2'4ƇiX&8`WIO<l{cwǂvIMް!PT Puq?5 uө_|̡,H2 `L.Zxa3S0?\pʁ{0@B4%sR>6 *)jpLN J{#>:u2|YtQNG&@^ tŁ Kpƛ%m^N&]B|mQ1fL¡k@\6-M!_!>x14tDwlbN:)\$iQx k[AUЇse?pyIZV m Hͷh{gnZ;>1|u-$^<5ng,pd Gu>עo 'Sx4um54|Ӏ>^ bɥ/L}TEÃg@:9gЗh]B`aC] F 3&Hɡ_A>s#I(?!o2hK=i*E[76HvnG #1˔5A!N]&3f 6o߶*KeIi,}Ֆ\uǬCPɕmnqmtz`#&cCp waE4#A+G)&Or\e;I(^D{~&G}rZ+ՖGzkhD/F O`A¿͏h04xbW\h]jHc!IufGoHN;|:ꁙ`g x`Kv+UGNޢ.mUӢm]]q5|:1'nMx8Y9w )M)7rmc+[j _lk`-dx*,żNK7\G뮪V~_BU 62 V(ww$N\i(k3xn4ȊN4 @>E=pNa-m_2.e]-ۂ6s3LF,ԧ^[F2F䗿{l~Jwdod7Ytr:[rf3.p[rZ*3IJgXf! QТ&?A} ~# L˹y]4P %t6hKp@ 5g#k/̦Op9|XQ7DI^~ǒzI"Ɋh\sV\ipF"mt㜽{|W/{{r޳y Drͤ7 m+Ľ#;Z.ejxL Ѥ7C' fC91J/6VO'䲐H0.,N ͈lk9 Mqlbƶ1PpIO5(r/@-zQ]a)(A/'wΔ`w# o5rK1aKt]qۛj4m%_eU˖Wl[L\gJ&2"SI<G lsY*ձVj/kdauӖWFԜcrmX1 l١Vn A~9eD c=}Nn+xơa^7BwSbVA.PgFch34R /!s wZ$~vQ-ڲ/oʷD)D{_$;cS{ye~q24x3wtڙB [Klװ >қۛ4k3$'cVS"k>٧5BC 66V26T=|~tpr1ٵ4aM^AvtmRK}y)> /Annots [ 16 0 R 17 0 R 18 0 R 19 0 R 20 0 R 21 0 R 22 0 R 23 0 R 24 0 R ] /PZ 1 >> endobj 52 0 obj <> stream x]IwFW{4}ɍH2Mli||hM3nC~_>6nP z4QnZ! "~b_W۲Oս]8/}wCw?PrBKVOT?˓kRAWmO@ ^*DH`@^CR׭BY |s,0sSS.|~|Rz2'HB%"P !ǏilF q>)b Ao_mD:΁ܯg(m,k+dhr&$0bC%ϡsnã(`Oʗ}>,;I:?yٶ?H8{o]gz˷;V|ms2?J8ex͛n6\_Û|E!iɡkXFwWXR󦶄STYT6Rs P+/bTi'buJlZU*I(n*& [tTA!#Q=E"^ +C1~9{%(FL`9\HS r ^P% <>Q!8ZJ4W!:3eyC@VȰ^ָvQ*m%Q``%‘%:aϡR[dOr%}nW@4kږgs8]3p |pUB :n9' F* ~ o[| (#\a91`]>$G,^A]b-/R5e0dr ŢX-lv*sD^@-d'wƯwvpZUF@ť5P xR]x4okjl z! ܰVǠB$qg$!aƴWb\>_of0yP V|#UNZ;ZQLV' 8-!,:'Zv,u4[<VLӊؤ3}N:3@AW+ѧӠ=U'(iB4J=ě@oV.iw⢸[\.(CM)p]F'bt*V NaĦidWk^ӱnKuMVfP@\P2%;i'6ϨrN;$6xTl:! Ν#9yˇQlɠn<2u&j d>S2%.mFT)_j|y:T#$J17@޵yRظ eߠN lֽQAв{In&9Iަq Ku6I+9.giZ=hPҭ  ѥeFeU7S7W{ݤI H{:I!8#fJb+IʳdB(l6empkDF9&i:J:|׷a_4Wt i+]>i_]+rű~` >`d[KMB^6-7_ ~I.iYg4=ɶ 7MhtAlx:Q3ۑjE^k6Q+Ł؃BMSV**ܭvߦi.;\p}i(:bzpN!aoWI&y*+ߣύcV‼@eoKB+&)nYӼ6*Ʒ3PmU^iIq%3J{E͕ϓBQ=fk|7\; 7wP+l F[5pK^/L^@MUjz -pߵphA{q7$Jju Whvi9HZϋo enܠlxFzͤP՜1pQViq?8_.3>/ogU endstream endobj 53 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20231003231317+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 54 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 25 0 R 26 0 R 27 0 R 28 0 R ] /PZ 1 >> endobj 54 0 obj <> stream x\r}WS6[1_Ŗo6.Z} 5PG@lZ(Y.[1}eX-/x ÿϿ?G,t O8 tǧ&7| O/xM%|q?pn)wzy՘vxKM^ pp%xVHk-p:?++XfYl@b7=+q@y^}r4B^oD:oЖPB:aok`ش巿w4k E/H?/[^\9GS.^[!kIsL 8QhS5ڡ=tW{e; 7e=[5aehc3tݖo(z+ыP*E YH&sftN.Oy,WU_5qYUxS^ xvb ~zǓӣVb `J-jLmVVs^NB[.Ⲥ1k VmsNcVe UN Z9XɽAE$]y\o {Ip6dwRy y?º{xx9T}Cpڋyu)^I+o$]fV,ްz܂~QЇčD`qzE>!~~b?ӐݙbEߜŶsym(z]O#=.qѿKr6:JruSi4ab"BF52ӳKL8"]x;b];~3-H3 _R䴸)qR*:nlM%-N.=:T8.6HfcdfqC,`ӻn"m_cB!(Zej:)M=kD"yo?MP>ͼ9uMƘR46MISxӍ[UǞfcL spWPZ\#ܣ,ǜFjmƾ)a[G7UռWŽm X-07è'Hsꪰ .RmRCswqg)7ݪp%GMݣ9 <=aWjtshލ- kvoJ  6zd\ ׇ9ɕi2w>YE;̻ Tj@,7&*.V*UYjR d\@caR))ĬNy+*y$i3LssFeW&w xXv-1x BK S5aN:k1 ;f 44WNdkM oXP٪B<$Qay=Eo4;ɠ* yJ $ `c%C3l5n0-K JlhNL^I?֢ A38,a,s25b"|,sk2:BU..<0e8\ЅCTA eɀqϒ*@qx2,!CdUsAwM b4VIU2&E )iyb\jlюY kG@"X$^| .q-8b00 aH5-qAqGwbL1bbIؐH ಁpp걵4_^ZFRf2:vX-$QdVb"(OS'LPR,QH!Pdql A5xc,%& D>'ߤc@I]2,g1$)1M(0vJ#P!q2XDI:N=L׆ڤj"\9i֋3)[M%WE]XH12E`Ki,W$:k sۥIx60A)${dRԠz``,c}(I;|[&¥尳.>{wa妭#0̥nq[t]*'M;=+~w-uv{{n ۭ e{vaOQ\D~'m3[O{8(ۻ4hllBb>=[|4@i;֍gnpȮ{D[~ۧ};lv} >]#IAIh[?rt> /Annots [ 29 0 R 30 0 R 31 0 R 32 0 R 33 0 R 34 0 R 35 0 R 36 0 R 37 0 R 38 0 R 39 0 R 40 0 R 41 0 R ] /PZ 1 >> endobj 56 0 obj <> stream x[s8fb[)Zh(>PfGGmYI)ϻǷ4S; tqlEc/`1 ?[ av <= )?28ĿoOtUCvm+MWno|e05z j>{!(#ٕg! 撆^`lvgBF*B)"FW㏢ 2 )Z{%2 mɒyJY֞~|QۈEgC!f ~۷[YۈvhrxZUaM\0<* z(<41ZK/38@F<%6W?,.K6j/ n e%Q,Aj 힠mvТĘv848tcp"9ĵI82O,us 첂ej:Y9?^DTehH+䍈 `N<(CQ/Fu$3^ :L7FDXpX^m^s\qyd19n4m)COe||_mzm=T6"ZKъ8%aX5Qh3 ޡP?< &䤇 BTSF{ pD|]q52ņ,6Y18^t<Fymg6gaRh'/^(nv/SĞKVk\+ V eI]<3LsW1/zW I}<9vˋN4{Z'aNimyp|"C-jV t_ ؍uG>3vA7O9.&/ O &x!5^Fn`oxﳭJVxKbFƗ &ԏ>W<Ҹ1zWs#I':+߹Qj6ag D.3R=ƑC6ł%,DAf:KMïpF6q6/[.Zt,&1-z0ZyBH6n 6Bgcp| dA hs?sʟG1_T^eyTaru{rܳ;wZ>oy(.ȻxWw#1|Mg endstream endobj 57 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20231003231317+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 58 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 42 0 R 43 0 R 44 0 R 45 0 R 46 0 R ] /PZ 1 >> endobj 58 0 obj <> stream xZrF}Ẉ\L3S|M*9f,?$(ˋQG{fIVdERRꠧ1} J:Vs_0J9ӓD +&spr>3݅|BVDY^KrGt)~ăxz]? _1hfs%d>*iXLf4o_y!&O\29b;u7>RR.0R.CYқQj?=N uLm2φIB~l w1y-fV/U}*Vl^bYzY6b=զm7/f6zuWL 6N-iݯ m{EV`@_;T8xAYZgiSo%~Κb}N>|vm)duR3J?UO4n^tzW6"Cwj{muܦx\u}\tI'e|n)bkn(c׶yj7(ytς{us]4nGu=MT!'Ζ/6f5k6jq*Λͫ9B=nCQh*$ 7kuy/ٍȕZIRVd~4и45;xp M A36$9S5>Lܫ q _kQol`4}yEgOm:fV/i?h:݈iڜn]1H=^U~Ye,h%i> endobj 3 0 obj <> endobj 4 0 obj <> endobj 6 0 obj <> endobj 7 0 obj <> endobj 59 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ExtGState <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 848 >> stream xWmO0^c$H (똆AIC|J(ՠemIªل׹Gdw7>9<GkDžaW$<"H2|R(29:9$^-e>..y.Gd:|VCd` ')ɮB(TEҒ %% E֙ J,$BDO&D>MH0-6=C.h&CfR\ X+b :Nic*k+ p.}&xs|"8 n,v )W-6o=߸hNftK:M[ۀr!e\KeAky$RP<⺍pxup8>H  M{qI3_w,縲eGfNՑmna.hȓjYU,b\2OuyZ6#sC͚3gkriӲ ly#4]kDfu |w*lm O镸080iIsӵһ%7/i\XJ.̚5K5jM9aq'wqh%Q*i gyQ(p]5'CԫkSuRCln_*9{.+|FAqp-Pg*O hsRՎSJ&`1U$GBHB-K5NюG~?Rh#%SkC3a-r"7αը $O+ o endstream endobj 66 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 220 >> stream x]M0EԅIтUqEڅ̿7.:Ãۼ{?bb_"YiFgTT&IF |Sk=(PB{U!Z]?s{7mCwoTbV DH)iRHK 4 A&J0;*UaVj&T]Y-v|OɄzUx5>w I endstream endobj 65 0 obj <> endobj 64 0 obj <> endobj 71 0 obj [250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 564 0 333 250 0 500 500 500 500 500 0 500 500 500 500 0 0 0 0 0 0 921 0 0 0 722 611 556 722 722 0 0 0 0 889 0 0 556 0 667 556 0 0 0 0 0 0 611 0 0 0 0 0 0 444 500 444 500 444 0 0 500 278 0 500 278 778 500 500 500 0 333 389 278 500 500 722 500 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 333 ] endobj 70 0 obj <> endobj 63 0 obj <> stream x  Om7^ Oa endstream endobj 72 0 obj <> stream x nH@o endstream endobj 62 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 61 0 obj <> stream x  Om783  endstream endobj 73 0 obj <> stream x nH@paX endstream endobj 60 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > endobj 75 0 obj [250 ] endobj 74 0 obj <> endobj 68 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 67 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > /XObject <> >> endobj 5 0 obj <> /H /I>> endobj 8 0 obj <> /H /I>> endobj 9 0 obj <> /H /I>> endobj 10 0 obj <> /H /I>> endobj 11 0 obj <> /H /I>> endobj 12 0 obj <> /H /I>> endobj 13 0 obj <> /H /I>> endobj 14 0 obj <> /H /I>> endobj 15 0 obj <> /H /I>> endobj 16 0 obj <> /H /I>> endobj 17 0 obj <> /H /I>> endobj 18 0 obj <> /H /I>> endobj 19 0 obj <> /H /I>> endobj 20 0 obj <> /H /I>> endobj 21 0 obj <> /H /I>> endobj 22 0 obj <> /H /I>> endobj 23 0 obj <> /H /I>> endobj 24 0 obj <> /H /I>> endobj 25 0 obj <> /H /I>> endobj 26 0 obj <> /H /I>> endobj 27 0 obj <> /H /I>> endobj 28 0 obj <> /H /I>> endobj 29 0 obj <> /H /I>> endobj 30 0 obj <> /H /I>> endobj 31 0 obj <> /H /I>> endobj 32 0 obj <> /H /I>> endobj 33 0 obj <> /H /I>> endobj 34 0 obj <> /H /I>> endobj 35 0 obj <> /H /I>> endobj 36 0 obj <> /H /I>> endobj 37 0 obj <> /H /I>> endobj 38 0 obj <> /H /I>> endobj 39 0 obj <> /H /I>> endobj 40 0 obj <> /H /I>> endobj 41 0 obj <> /H /I>> endobj 42 0 obj <> /H /I>> endobj 43 0 obj <> /H /I>> endobj 44 0 obj <> /H /I>> endobj 45 0 obj <> /H /I>> endobj 46 0 obj <> /H /I>> endobj 76 0 obj << /Title (Fibrillazione atriale: Il follow-up a quattro anni rafforza la consistente efficacia e sicurezza del trattamento con edoxaban) /Author (Daiichi Sankyo) /Subject (Fibrillazione atriale: Il follow-up a quattro anni rafforza la consistente efficacia e sicurezza del trattamento con edoxaban) /Creator (TCPDF) /Producer (TCPDF 6.5.0 \(http://www.tcpdf.org\)) /CreationDate (D:20231003231317+02'00') /ModDate (D:20231003231317+02'00') /Trapped /False >> endobj 77 0 obj << /Type /Metadata /Subtype /XML /Length 4909 >> stream application/pdf Fibrillazione atriale: Il follow-up a quattro anni rafforza la consistente efficacia e sicurezza del trattamento con edoxaban Daiichi Sankyo Fibrillazione atriale: Il follow-up a quattro anni rafforza la consistente efficacia e sicurezza del trattamento con edoxaban 2023-10-03T23:13:17+02:00 TCPDF 2023-10-03T23:13:17+02:00 2023-10-03T23:13:17+02:00 TCPDF 6.5.0 (http://www.tcpdf.org) uuid:5e1203ec-5131-6270-74dd-27b73a8c1b63 uuid:5e1203ec-5131-6270-74dd-27b73a8c1b63 http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 78 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [47 0 R /FitH null] /Metadata 77 0 R >> endobj xref 0 79 0000000000 65535 f 0000018496 00000 n 0000055854 00000 n 0000018591 00000 n 0000018697 00000 n 0000056014 00000 n 0000018808 00000 n 0000018922 00000 n 0000056273 00000 n 0000056480 00000 n 0000056687 00000 n 0000056895 00000 n 0000057103 00000 n 0000057311 00000 n 0000057519 00000 n 0000057727 00000 n 0000057933 00000 n 0000058141 00000 n 0000058350 00000 n 0000058559 00000 n 0000058811 00000 n 0000059020 00000 n 0000059229 00000 n 0000059438 00000 n 0000059647 00000 n 0000059856 00000 n 0000060108 00000 n 0000060353 00000 n 0000060562 00000 n 0000060769 00000 n 0000060978 00000 n 0000061187 00000 n 0000061396 00000 n 0000061605 00000 n 0000061814 00000 n 0000062023 00000 n 0000062232 00000 n 0000062495 00000 n 0000062705 00000 n 0000062915 00000 n 0000063125 00000 n 0000063393 00000 n 0000063601 00000 n 0000063811 00000 n 0000064021 00000 n 0000064231 00000 n 0000064630 00000 n 0000000015 00000 n 0000000504 00000 n 0000002390 00000 n 0000002889 00000 n 0000005964 00000 n 0000006491 00000 n 0000010037 00000 n 0000010529 00000 n 0000013415 00000 n 0000013970 00000 n 0000016061 00000 n 0000016560 00000 n 0000019040 00000 n 0000030724 00000 n 0000029931 00000 n 0000022261 00000 n 0000021701 00000 n 0000020848 00000 n 0000020792 00000 n 0000020260 00000 n 0000047354 00000 n 0000039684 00000 n 0000039224 00000 n 0000021449 00000 n 0000021034 00000 n 0000022008 00000 n 0000030412 00000 n 0000039432 00000 n 0000039409 00000 n 0000064848 00000 n 0000065637 00000 n 0000070629 00000 n trailer << /Size 79 /Root 78 0 R /Info 76 0 R /ID [ <5e1203ec5131627074dd27b73a8c1b63> <5e1203ec5131627074dd27b73a8c1b63> ] >> startxref 70839 %%EOF

Fibrillazione atriale: Il follow-up a quattro anni rafforza la consistente efficacia e sicurezza del trattamento con edoxaban

I dati provenienti da più di 13.000 pazienti con fibrillazione atriale (FA), mostrano che l'uso di edoxaban per 4 anni è associato a un basso tasso annuo di mortalità per tutte le cause, ictus ischemico e sanguinamenti maggiori. [i],[ii]

Lo studio ETNA-AF Europe fornisce solide evidenze sull’efficacia clinica e sulla sicurezza a lungo termine di edoxaban nelle popolazioni affette da FA. 1,2
Il programma globale ETNA-AF, che include ETNA-AF Europe, ad oggi è il più grande studio prospettico non interventistico che ha studiato un singolo anticoagulante orale non antagonista della vitamina K (NOAC).
[iii]

 

Amsterdam, 25 agosto 2023 - I risultati del follow-up di quattro anni nella pratica clinica quotidiana rafforzano il profilo di efficacia e sicurezza di edoxaban nel lungo periodo confermando ciò che il NOAC di Daiichi Sankyo aveva già dimostrato negli studi clinici randomizzati in popolazioni di pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA). 1,2 I nuovi dati dello studio osservazionale non interventistico ETNA-AF sono stati presentati da Daiichi Sankyo Europa durante il Congresso Europeo di Cardiologia (ESC) 2023, in corso ad Amsterdam.

I risultati di un'analisi multivariata dello studio ETNA-AF Europe, che ha coinvolto 13.164 pazienti in dieci Paesi europei, mostrano che il trattamento con 30 mg o 60 mg di edoxaban in pazienti con FA, a quattro anni è associato a un basso tasso annuo di mortalità per tutte le cause, ictus ischemico e sanguinamenti maggiori.1 I tassi annualizzati di mortalità per tutte le cause e mortalità cardiovascolare nelle popolazioni totali sono stati rispettivamente del 4,1%/anno e dell'1,0%/anno, più elevati nella coorte di pazienti trattata con edoxaban 30 mg rispetto a quella trattata con edoxaban 60 mg.1 Anche i tassi annualizzati di ictus, attacco ischemico transitorio ed eventi embolici sistemici sono stati bassi (0,6%/anno, 0,3%/anno e 0,1%/anno) con proporzioni simili in entrambe le coorti di entrambi i dosaggi.1

Inoltre, anche i tassi di sanguinamento maggiore, di emorragia intracranica e di sanguinamento gastrointestinale maggiore sono stati bassi (rispettivamente 0,9%/anno, 0,2%/anno e 0,4%/anno), tuttavia si è registrata una maggiore incidenza di sanguinamento maggiore e di sanguinamento gastrointestinale maggiore nei pazienti trattati con 30 mg di edoxaban rispetto a quelli trattati con 60 mg. 1 In particolare, questi tassi di eventi più elevati erano potenzialmente dovuti alla popolazione più anziana - con una maggiore fragilità percepita - che riceveva il dosaggio di 30 mg (27,0% di fragilità nei pazienti trattati con 30 mg vs. 6,6% in quelli trattati con 60 mg).1

La fragilità è comune nei pazienti con fibrillazione atriale e richiede un approccio personalizzato al trattamento, come indicato nella Guida pratica dell'EHRA (European Heart Rhythm Association) sull'uso dei NOAC nella fibrillazione atriale. [iv]
Una sotto-analisi nell'ambito dell’ETNA-AF Europe ha evidenziato che sia la fragilità percepita dai medici che quella oggettiva hanno un andamento simile in termini di outcome.2 Un’analisi della fragilità in ETNA-AF Europe ha mostrato come un numero maggiore di pazienti sia stato percepito come fragile rispetto a quelli che sono stati valutati come oggettivamente fragili attraverso il Modified Frailty Index (10,7% [n=1410] vs. 4,1% [n=540]). 2 In entrambi i gruppi di pazienti, la fragilità è stata associata a comorbilità aggiuntive, tra cui il diabete, l’insufficienza cardiaca e l’ipertensione. Tuttavia, la percentuale di pazienti con comorbilità era maggiore nei pazienti con fragilità oggettiva. Il dosaggio non raccomandato di edoxaban è risultato più spesso prescritto nella popolazione di pazienti fragili rispetto a quella di pazienti non fragili. I dati mostrano che dopo quattro anni di trattamento con edoxaban, anche se il rischio di emorragia intracranica era aumentato nei soggetti fragili, la sua incidenza cumulativa è risultata bassa.2

"I dati ETNA-AF a quattro anni rafforzano ancora una volta il beneficio clinico dell'uso dei NOAC nei pazienti affetti da fibrillazione atriale, in particolare in quelli in cui è necessario gestire con attenzione anche comorbilità come diabete, scompenso cardiaco o  fragilità, e ciò rappresenta un'ulteriore rassicurazione per la nostra pratica clinica", ha dichiarato il Professor Raffaele De Caterina, Professore di Cardiologia presso l'Università di Pisa e Direttore della Divisione di Cardiologia Universitaria dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana. "I risultati, insieme agli approfondimenti sul bisogno di una migliore caratterizzazione ai fini del trattamento dei nostri pazienti fragili affetti da fibrillazione atriale, evidenziano la necessità di fondare il processo decisionale sulle linee guida ma di applicarlo in modo personalizzato a ogni paziente che trattiamo".

I dati dei programmi globali arricchiscono l'evidenza di edoxaban

Al Congresso ESC 2023 sono stati presentati anche i seguenti studi, che andranno ad arricchire ulteriormente il patrimonio di dati sulla sicurezza e sull'efficacia di edoxaban:

- Persistenza al trattamento con edoxaban in pazienti con fibrillazione atriale: Analisi del programma globale ETNA-AF. [v]
- Caratteristiche demografiche e cliniche al basale come predittori di esiti avversi per migliorare la gestione dei pazienti con fibrillazione atriale che ricevono edoxaban: Una sotto-analisi del registro ETNA-AF. [vi]
- Esiti clinici in pazienti che ricevono anticoagulazione orale stratificati in base alla presenza di criteri di riduzione della dose e all'età avanzata: una sotto-analisi di ENVISAGE-TAVI AF. [vii]
- Edoxaban vs. antagonista della vitamina K in pazienti con fibrillazione atriale: Un’analisi integrata dei parametri degli Outcomes di studi clinici randomizzati controllati. [viii]

"L'ampiezza delle evidenze presentate al Congresso della Società Europea di Cardiologia di quest'anno dimostra la reale necessità di continuare a comprendere i trattamenti al di là degli studi clinici e nell'ambito delle cure di routine", ha dichiarato il Dr. Stefan Seyfried, Vicepresidente, Medical Affairs Specialty Medicines, Daiichi Sankyo Europa,  "In Daiichi Sankyo ci impegniamo a condividere i dati scientifici e ad arricchire la conoscenza dei nostri trattamenti e dei NOAC con i medici, consentendo loro  di prendere decisioni informate nell’ambito della pratica clinica, con l'obiettivo comune di ridurre l'impatto della malattia cardiovascolare sui pazienti e sui loro cari".

Inoltre, durante il Congresso ESC, nella Hotline session, sono stati presentati e pubblicati in simultanea sul New England Journal of Medicine i risultati dello studio NOAH-AFNET 6, uno studio clinico volto a indagare l’efficacia e la sicurezza dell’anticoagulazione orale nei pazienti con episodi di alta frequenza atriale (AHRE) ma senza FA documentata da un ECG.[ix],[x],[xi]
Questo studio IIS (Investigator Initiated Study) ha coinvolto una popolazione di pazienti al di fuori delle indicazioni approvate per edoxaban e ha dimostrato che questi pazienti sono meglio gestiti senza anticoagulazione. Il trattamento infatti non ha ridotto ulteriormente il basso tasso di ictus nei pazienti con AHRE. 10,11
Tuttavia, come previsto, ha aumentato i sanguinamenti rispetto al braccio di studio senza anticoagulazione. 10,11
Inoltre, le evidenze dello studio NOAH-AFNET 6 sottolinea sia la necessità di una documentazione ECG della fibrillazione atriale prima di iniziare il trattamento anticoagulante in questi pazienti sia il bisogno di ulteriori ricerche volte a comprendere meglio il rischio di ictus insito nell’AHRE. 10,11

.................................

ETNA-AF 

ETNA-AF (Edoxaban Treatment in routiNe clinical prActice in patients with nonvalvular Atrial Fibrillation) è un programma globale che combina dati da distinti studi non interventistici condotti in Europa, Asia orientale e Giappone in un unico database. I 28.000 pazienti inclusi nei Registri ETNA –AF saranno seguiti per 2 anni (in Europa per 4 anni). L’obiettivo primario di ETNA–AF è raccogliere informazioni sull’uso di edoxaban nella pratica clinica quotidiana, inclusi i profili di efficacia e sicurezza in pazienti con FANV non preselezionati.
Per maggiori info: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02944019

La Fibrillazione Atriale
La FA è una condizione in cui il cuore batte in modo rapido e irregolare. Quando ciò accade, il sangue può accumularsi e addensarsi nelle camere del cuore causando un aumento del rischio di coaguli di sangue. Questi coaguli di sangue possono staccarsi e viaggiare attraverso il flusso ematico verso il cervello (o talvolta verso un'altra parte del corpo), dove possono potenzialmente provocare un ictus.[xii]

La fibrillazione atriale è il tipo più comune di disturbo del ritmo cardiaco ed è associata a una notevole morbilità e mortalità.[xiii] Più di sei milioni di Europei hanno una diagnosi di FA, e si stima che questa cifra è destinata almeno a raddoppiare entro il 2060.[xiv],[xv]  Rispetto a quelli che non ne soffrono, le persone con questa aritmia hanno un rischio di ictus 3-5 volte più alto.[xvi]  Un ictus su cinque è causato da FA.15

Lo studio ENVISAGE-TAVI AF
E
doxabaN Versus standard of care and theIr effectS on clinical outcomes in pAtients havinG undergonE Transcatheter Aortic Valve Implantation – Atrial Fibrillation (ENVISAGE-TAVI AF) era uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione dell'endpoint in cieco, a gruppi paralleli di fase 3b, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di edoxaban una volta al giorno rispetto a un regime terapeutico a base di un antagonista della vitamina K, con o senza terapia antipiastrinica, in pazienti con FA dopo TAVI riuscita. L'endpoint primario di efficacia era l'incidenza di NACE, ovvero l'insieme di morte per tutte le cause, infarto del miocardio, ictus ischemico, eventi embolici sistemici, trombosi valvolare e sanguinamento maggiore (definizione ISTH). L'endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore (definizione ISTH). Al completamento dello studio, 1.426 pazienti sono stati arruolati in ENVISAGE-TAVI AF da 173 siti clinici in Europa, Nord America e Asia. Edoxaban è stato utilizzato con il regime di dosaggio approvato per la prevenzione dell'ictus nella FA in ogni Paese.
Per maggiori info: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02943785.

Edoxaban
Edoxaban è un inibitore diretto del fattore Xa (pronunciato “Decimo A”) somministrato una volta al giorno. Il fattore Xa è uno dei componenti chiave responsabili della coagulazione del sangue, quindi inibirlo significa rendere il sangue più fluido e meno incline alla coagulazione. Edoxaban è attualmente commercializzato da Daiichi Sankyo e dai suoi partner in più di 40 Paesi e regioni del mondo.

Riferimenti

[i] Kirchhof P., et al. Long-term effectiveness and safety of edoxaban in patients with atrial fibrillation: 4-year follow-up of more than 13,000 patients from the ETNA-AF-Europe study. Presented at ESC Congress 2023.

[ii] Fuamgalli S., et al. Effect of perceived and objectively-assess frailty on outcomes in edoxaban-treated patients with atrial fibrillation: data from the ETNA-AF-Europe 4-year follow-up. Presented at ESC Congress 2023.

[iii] De Caterina R., et al. Design and rationale of the Edoxaban Treatment in routine clinical proactive for patients with Atrial Fibrillation in Europe (ETNA-AF-Europe) study. J Cardiovasc Med. 20(2):97–104.

[iv] Steffel J., et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace. 2021; 23: 1612–1676.

[v] Diemberger I., et al. Persistence to edoxaban treatment in patients with atrial fibrillation: Analysis from the Global ETNA-AF program. Presented at ESC Congress 2023.

[vi] Morrone D., et al. Baseline demographic and clinical characteristics as predictors of adverse outcomes to improve management of patients with AF receiving edoxaban: A subanalysis of the ETNA-AF registry. Presented at ESC Congress 2023.

[vii] Van Mieghem N.M., et al. Clinical outcomes in patients receiving oral anticoagulation stratified by the presence of dose reduction criteria and older age: a subanalysis of ENVISAGE-TAVI AF. Presented at ESC Congress 2023.

[viii] Dangas G., et al. Edoxaban vs. Vitamin-K Antagonist in Atrial Fibrillation Patients: An Integrated Analysis of Outcomes Parameters of Randomized Controlled Clinical Trials. Presented at ESC Congress 2023.

[ix] Atrial Fibrillation Network. Patients with rare and short atrial arrhythmias do not benefit from anticoagulation. Available at: https://www.kompetenznetz-vorhofflimmern.de/en/artikel/327 Last accessed August 2023

[x] Kirchhof P, et al. Anticoagulation with edoxaban in patients with atrial high rate episodes. N Engl J Med. August 25, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2303062

[xi] Kirchhof P, et al. NOAH-AFNET 6: Oral anticoagulation in patients with atrial high rate episodes. Hot line 1. Presented at ESC Congress 2023.

[xii] National Heart, Lung and Blood Institute – What is Atrial Fibrillation. Available at: http://www.hlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/af/af_diagnosis.html. Last accessed August 2021.

[xiii] Iqbal MB, et al. Recent developments in atrial fibrillation. BMJ. 2005;330(7485):238–43.

[xiv] Camm AJ, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31(19):2369–2429.

[xv] Krijthe BP, et al. Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union, from+- 2000 to 2060. Eur Heart J. 2013;34(35):2746–2751.

[xvi] Ball J, et al. Atrial fibrillation: Profile and burden of an evolving epidemic in the 21st century. Int J Card. 2013;167:1807–1824.