%PDF-1.7 % 10 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240424200206+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 11 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 5 0 R ] /PZ 1 >> endobj 11 0 obj <> stream xYR0w 3Xc;KZC ɮt!;J%#a/-$ 8ѽڲm/x.o1}Nm)|wt7)5*94Nd g߰W꿯37]1۹[7Kum pJF-{Mi`[u-?Bۅ}iw-;˂VE:(\c -qYvq]848^x6B\6g-o9;&p'3;UН  ;tbF {9=pl1}vQN8O }ycҘY^cDP`ψf0XNOY^~G4W.\hp D!QTX Ͱ M&1C!~ɬ:)9X=)Rkل/TSCFWgOURCSire O J6GW\Kiu4c"X4 (gT\2D3e )rIiD'Hy_nm4 QvcnX!hEX5)=wex#XX\HNYp⩱"cJ,IVt11LKͱK#xix!3&ZȘτ<{ւS3O > sZG)fXK] O{{Z؉]r!aYv?UBER|i@1/,=N #ÕJ'ʹ qb .XJP~ +K#@l\ L)O> /PZ 1 >> endobj 13 0 obj <> stream x[]oF}ϯ(dU$]lq&q0"G4#2$n~mbϽ3ԇWvFAL")sg=;+ 6=ٱs g䏾oN_ӫGoI&Q_nkswç¿f7l`雫^ѫG`X??|s[m;#GaBǽ`<tIk߿W2TniHIk{伲'?^M X*5E(ӆ|tmhfXW\IU(;T} ]U[aG0"T{V2KES ].aUî5Rd :Ջ0Ŋ*ύ @biuzS]ۏ(Qft)7h!pR2#Fޔ QҔE7T.\ѥ* Ĺ71"Q8@ÏZ)3R5B"0T̸TfLD]zGokHadưs@`9 -r?*oL1䨬j@,_6Ae ~M4T. I$MƄ<Ě'ˮ.`12'˄,Sie,Ψ7w[? 0@5I?9% c@.59i:<˅ptBvyvʕ  N 4(uKx;?xA QI ;*:ϼ=_0 lbP yŚ@:Sw˂pH@t>FQ$jF`)T T4A\=GM^?g\%bi?`~8R( 5`CAxqA 8MMUс6GqQYBgIT 2\gjjr_ե3b[!AIplw{Ԩa !gH'isiRJRg<ӗbq3~m(ާ"D`bHRDh+)-I3,Mb`Ir<^o3XpqA9sʸJQl=ij{'۟{s@aTƒ֪51}C F;ƅTHf( `dnkzxhߖZ7Q(;47e =9>{ !@3iM'Fs5*M%׺7Š LXrt9#P8('V6Ơ~xj)\y.}+<喝z+( d^ HFOV'۝}ևk{'b\]!5 ɐ'IwTmT<aռOJ~4@.*.'6?΀^С.IyH65rd\ / sl T,5n׹XMLB$fШ . 2Gvyt<,Ϲc}}P!T̤z>*|n9 q; A) sy>ֲLT *VSa~s5S&ޫbT\Ӌ|1EjyK2qV;ʦV#)a`\gFx[~|beo]ƻYuLնMq=}W‰%.SMU)P!?L9 6 'erzr"C\| Jށ^{($Cq>k|B7e̲O &L1&ٜ+Sm\Ns5OuXaVN&?z'JB8l54RdSU\J ' Y`Ki?у?yظ1tYprدLD'+Sl@0}RF-Bh?8Q4S2=lj9ry..TBsbX<~PϹ[Yz /%$~4(c<(Oav"T[@R,cQogBYŀY^m.znc~dvoQxZqx äK'YC> /PZ 1 >> endobj 15 0 obj <> stream x[MoHW4N#wc&F6޹>6-7I)?5un{WNfA($A"Y")Wh<x'MC.ѐly'Qx&~xx٥xz7bd; |UDo{8cl.~8{y'F{u_!']w->cׯ'ҫat4ģDLQ:N8ۇm%+mke3#?Bj)#|ӧOcQRbYG"9?D/T yUhX4O2Sw^JHE:2\V9-P KXU5K)O'o_OdeLƎ1GDŽt XUBb4tvZm:܏ޯww+F>TZYkQJ@|䐬don2GS 9q3Ds C8R YDm*%.Zr̀({CF>0oqZ zz@4э%1K!b'v!)(|^v,Qn>@R̚LC F((::EZ5 8wٺh0q𨹲aJԙ='%2̵:Vry2؁  fa,I-פH?y[G~5o06z' }r'6_ƃ{8o3IgA[s05Qee9+$IPYj$H(t&go|(ʼw !>Fe; il6-~zh2ںW($$ ܦM308!*  )KyKwxG7 ;)QėjܺR-228W#7J7j*$H52IUee*dA#mrj0 JWH(TUIC2ԊB1֗R8 8|L{wXI]@Kjg:o]%(LAI5I|#bl7;9!Az?/b]k׬倉ЅPKvd8LgM[hdJu8D q" 1ΤiL4AWK'\d|Jj"J͇Bs3%IM΁:{2%Dv=Y~Z\!>B$1FԹ&q  ]2٣ ( (. OCh&^v<4-p? L j^]2n&M'GI}:F t3EѣTUS ]+QKe5efZ\D`a#8f)̔ԍz~ hu.Zߗ0hLwHZc?+9?)lts}+eɇ[3DTтk×mos30ㄻ<=a{[|8U5P;Tí5Rdw2Muy- ONAj ;Y1hΒmua*%mʨҭuZC`ī-`>mp-c)= ›LASn?"sLH͓]ft&C=e:U塱XgEg.Q;=dx||w;ZhDDmq0b!uYʲmd<f!S/63ʈT$L&D?ѭ9xLo@n6kx-2ʭtS4m~v6SB"|m8teԗx򝬯uC\u6v쵚Z8@'O`ooI/ @^dT%IQؚ%]ttA"q YͨLZV%$QEuHf۔Y\31<D=ۜ6f]3۶mLj2PG&~o*Z|"$פ5^N InP{ K:i={ 8 B-Z@w#pj(6ZV:&i'xf  Ntj3ȋ;m}.ByT~E endstream endobj 16 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240424200206+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 17 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 7 0 R 8 0 R 9 0 R ] /PZ 1 >> endobj 17 0 obj <> stream x[]w}ׯا>H_qOr%[d$A.ʲ)r\ vޙYX2]0~Ÿٯcx5#~̾{&SIV(_hHDVҬx>9[ c?|>׏Oz}ӘxL]:^yk^)px~}0Vݲc7 ԫv[-|=آf۬=ټY/U17v=a~1hMb'O5;A@V6-Wf]fm6lفڎn_^ºomMYy$$J}EöM_!)8κl+cvV ޴*{Vٶ٢Ri)}=u:!wZ8xK#{͞=fM -~8;f$e+9&BIC.7R[A rUV*@k=xNvaOcs@s F9/:gXzAåNVUDTd@`k#l ƥ{x$"8O3DE: cu:+@ɀ5k6W* NM`jLbpi,$ @G /-aciRd :% PVI<8R5`Y.ES,n OJ4RZ3Xh(8i:mq6_jŅNMO$s%ӣP $lEq$d$laG 8@QC4r XqTJy±_€1+I,J᜹"k qrWh,cGFFDrDԀ/"+Q˯ %W 9Z_IY/M&),2$OE ,VF%)O,0 DU&qd!S1,D"(+g x.m20>` DZSٓF2Ҕ|F0Ŕ6)Vq6YJHĩd`JL%@ERCN0HT_YMV1\$)g%+!bУ颰@ yLS5`Raٙ"0W]nFow}ػ-k{]]=g=}v&"npGӷ"{ + 7}+7^~'T<*LҖ"*娻hfN`O EUן|8_˼|5+ endstream endobj 1 0 obj << /Type /Pages /Kids [ 10 0 R 12 0 R 14 0 R 16 0 R ] /Count 4 >> endobj 3 0 obj <> endobj 4 0 obj <> endobj 6 0 obj <> endobj 18 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ExtGState <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 848 >> stream xWmO0^c$H (똆AIC|J(ՠemIªل׹Gdw7>9<GkDžaW$<"H2|R(29:9$^-e>..y.Gd:|VCd` ')ɮB(TEҒ %% E֙ J,$BDO&D>MH0-6=C.h&CfR\ X+b :Nic*k+ p.}&xs|"8 n,v )W-6o=߸hNftK:M[ۀr!e\KeAky$RP<⺍pxup8>H  M{qI3_w,縲eGfNՑmna.hȓjYU,b\2OuyZ6#sC͚3gkriӲ ly#4]kDfu |w*lm O镸080iIsӵһ%7/i\XJ.̚5K5jM9aq'wqh%Q*i gyQ(p]5'CԫkSuRCln_*9{.+|FAqp-Pg*O hsRՎSJ&`1U$GBHB-K5NюG~?Rh#%SkC3a-r"7αը $O+ o endstream endobj 25 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 220 >> stream x]M0EԅIтUqEڅ̿7.:Ãۼ{?bb_"YiFgTT&IF |Sk=(PB{U!Z]?s{7mCwoTbV DH)iRHK 4 A&J0;*UaVj&T]Y-v|OɄzUx5>w I endstream endobj 24 0 obj <> endobj 23 0 obj <> endobj 30 0 obj [250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 564 0 333 250 0 500 500 500 500 500 0 500 500 500 500 0 0 0 0 0 0 921 0 0 0 722 611 556 722 722 0 0 0 0 889 0 0 556 0 667 556 0 0 0 0 0 0 611 0 0 0 0 0 0 444 500 444 500 444 0 0 500 278 0 500 278 778 500 500 500 0 333 389 278 500 500 722 500 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 333 ] endobj 29 0 obj <> endobj 22 0 obj <> stream x  Om7^ Oa endstream endobj 31 0 obj <> stream x nH@o endstream endobj 21 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 20 0 obj <> stream x  Om783  endstream endobj 32 0 obj <> stream x nH@paX endstream endobj 19 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > endobj 34 0 obj [250 ] endobj 33 0 obj <> endobj 27 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 26 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > /XObject <> >> endobj 5 0 obj <> /H /I>> endobj 7 0 obj <> /H /I>> endobj 8 0 obj <> /H /I>> endobj 9 0 obj <> /H /I>> endobj 35 0 obj << /Title (Fibrillazione atriale \(FA\), una maggiore appropriatezza prescrittiva delle terapie anticoagulanti garantirebbe benefici anche al SSN ) /Author (Daiichi Sankyo) /Subject (Fibrillazione atriale \(FA\), una maggiore appropriatezza prescrittiva delle terapie anticoagulanti garantirebbe benefici anche al SSN ) /Creator (TCPDF) /Producer (TCPDF 6.5.0 \(http://www.tcpdf.org\)) /CreationDate (D:20240424200206+02'00') /ModDate (D:20240424200206+02'00') /Trapped /False >> endobj 36 0 obj << /Type /Metadata /Subtype /XML /Length 4925 >> stream application/pdf Fibrillazione atriale (FA), una maggiore appropriatezza prescrittiva delle terapie anticoagulanti garantirebbe benefici anche al SSN Daiichi Sankyo Fibrillazione atriale (FA), una maggiore appropriatezza prescrittiva delle terapie anticoagulanti garantirebbe benefici anche al SSN 2024-04-24T20:02:06+02:00 TCPDF 2024-04-24T20:02:06+02:00 2024-04-24T20:02:06+02:00 TCPDF 6.5.0 (http://www.tcpdf.org) uuid:e7ff4c09-1d22-9485-b37e-8f966953ca37 uuid:e7ff4c09-1d22-9485-b37e-8f966953ca37 http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 37 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [10 0 R /FitH null] /Metadata 36 0 R >> endobj xref 0 38 0000000000 65535 f 0000011658 00000 n 0000048884 00000 n 0000011739 00000 n 0000011845 00000 n 0000049034 00000 n 0000011956 00000 n 0000049294 00000 n 0000049538 00000 n 0000049909 00000 n 0000000015 00000 n 0000000485 00000 n 0000001522 00000 n 0000001974 00000 n 0000004792 00000 n 0000005244 00000 n 0000008091 00000 n 0000008573 00000 n 0000012070 00000 n 0000023754 00000 n 0000022961 00000 n 0000015291 00000 n 0000014731 00000 n 0000013878 00000 n 0000013822 00000 n 0000013290 00000 n 0000040384 00000 n 0000032714 00000 n 0000032254 00000 n 0000014479 00000 n 0000014064 00000 n 0000015038 00000 n 0000023442 00000 n 0000032462 00000 n 0000032439 00000 n 0000050126 00000 n 0000050951 00000 n 0000055959 00000 n trailer << /Size 38 /Root 37 0 R /Info 35 0 R /ID [ ] >> startxref 56169 %%EOF

Fibrillazione atriale (FA), una maggiore appropriatezza prescrittiva delle terapie anticoagulanti garantirebbe benefici anche al SSN

Azienda

In Italia i nuovi anticoagulanti orali rappresentano ancora un’opzione terapeutica sottoutilizzata nei pazienti affetti da FA, seppure il loro maggior costo sarebbe compensato dal risparmio ottenuto grazie a meno ospedalizzazioni (€534,60 annui per pazienti eleggibili ma non trattati vs €865,3 per pazienti eleggibili e trattati con NAO). I primi dati dello studio osservazionale Nemawashi effettuato con il contributo di Daiichi Sankyo presentati durante il Congresso SIFO 2016

Roma, 2 dicembre 2016 - Nonostante siano clinicamente efficaci, maneggevoli e abbiano un buon profilo di sicurezza, i nuovi anticoagulanti orali (NAO) per il trattamento dei pazienti affetti da fibrillazione atriale, sono ancora un'alternativa terapeutica sottoutilizzata in Italia, eppure una maggior appropriatezza prescrittiva avrebbe già potuto portare a un risparmio consistente per il nostro Sistema Sanitario Nazionale, grazie ad una conseguente diminuzione del numero di ricoveri dovuti a malattie cardio-cerebrovascolari. E' quanto emerge dai primi dati del progetto Nemawashi, uno studio osservazionale sulla fibrillazione atriale sviluppato e condotto da CliCon S.r.l., su richiesta dell'azienda farmaceutica Daiichi Sankyo e che sarà presentato domani al Congresso della Società Italiana di Farmacia Ospedaliera (SIFO) in corso a Milano.

A fronte della loro comprovata efficacia nella prevenzione del rischio trombo-embolico nei pazienti con fibrillazione atriale, la terapia con gli antagonisti della vitamina K (AVK) presenta importanti limitazioni riconducibili alle loro caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche che ne rendono difficoltoso l'impiego nella pratica clinica. Nel corso dell'ultimo decennio la ricerca ha portato allo sviluppo di una nuova classe di farmaci anticoagulanti orali, tra i quali gli inibitori del Fattore Xa (rivaroxaban, apixaban ed edoxaban) e gli inibitori diretti della trombina (dabigatran). I criteri di utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali sono stati definiti dall'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e successivamente recepiti dall' Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), la quale ha vincolato l'erogabilità dei NAO da parte del SSN alla prescrizione di centri ospedalieri autorizzati individuati dalle Regioni, e alla compilazione di un piano terapeutico redatto online solo da specialisti.

Grazie alla collaborazione di un gruppo di 5 Aziende Sanitarie Locali distribuite sul territorio nazionale, lo studio Nemawashi ha iniziato la valutazione della gestione terapeutica dei pazienti affetti da fibrillazione atriale e l'appropriatezza d'uso della terapia anticoagulante per il SSN, misurando il grado di trasferimento delle raccomandazioni terapeutiche all'uso dei NAO in un setting di normale pratica clinica "real-world data", nonché l'eleggibilità al rimborso in Italia per quei pazienti a cui sono state prescritte le nuove terapie.

Definizione ed outcome dello studio

Nel nostro Paese è stata concessa la rimborsabilità per l'uso dei NAO a partire dal 2013, dunque lo studio osservazionale inizia da un'analisi retrospettiva di coorte effettuata su pazienti di età uguale o maggiore di 18 anni con almeno una prescrizione di NAO o di AVK nel periodo dall'1 gennaio 2014 al 31 dicembre 2014, valutando i dati inerenti a demografia e fattori di rischio cardioembolico ed emorragico di tutti i pazienti inclusi; sono state analizzate, inoltre, tutte le prescrizioni farmaceutiche e le ospedalizzazioni verificatesi durante il periodo di caratterizzazione.

Il percorso clinico-valutativo relativo all'identificazione dei pazienti con FANV che possono beneficiare del trattamento con NAO comporta attualmente la valutazione del tipo di fibrillazione atriale e della relativa indicazione o controindicazione all'uso dei NAO, il calcolo della clearance della creatinina (mediante formula di Crockroft-Gault), la valutazione del rischio tromboembolico ed emorragico del singolo paziente in base alle scale di rischio (CHA2-DS2-VASc e HAS-BLED risk score), la valutazione e gestione della terapia in caso di passaggio da AVK a NAO ed infine i criteri di scelta del dosaggio. E' sufficiente che il paziente sia eleggibile o per score CHA2DS2VASc≥ 1 e contemporaneamente HAS-BLED>3 oppure per INR (International Normalized Ratio, Rapporto Internazionale Normalizzato) instabile negli ultimi sei mesi con tempo trascorso in range (TTR) <70%, oppure per difficoltà oggettive nella gestione del monitoraggio della terapia anticoagulante orale classica.

NAO: un'alternativa terapeutica sottoutilizzata

Sulla base dei criteri di inclusione utilizzati, il numero di pazienti di età uguale o maggiore di 18 anni affetti da fibrillazione atriale in trattamento con anticoagulanti orali è risultato pari a 4.362. Di questi, 3.594 (82,4% dei pazienti selezionati) erano in trattamento con AVK (warfarin). L'esposizione al trattamento farmacologico con NAO è stata riscontrata in 768 pazienti (il 17,6% dei pazienti inclusi). I pazienti trattati con NAO mostravano un rischio emorragico più elevato (HAS-BLED >1 nel 39% vs. 29%) rispetto ai pazienti trattati con warfarin. Il 18,4% dei pazienti raccomandati e non trattati con NAO presentava un CHA2DS2-VASc ≥ 1 ed un HAS-BLED >3, mentre il 46.4% un TTR <70%.

Quasi la metà dei pazienti analizzati (47%) è stata identificata come non eleggibile alla prescrizione rimborsabile dei NAO, un terzo (33%) presentava uno dei due criteri considerati, il restante 20 % rispondeva a entrambi i criteri per la rimborsabilità. Incrociando poi queste percentuali con le prescrizioni effettive è emerso uno scostamento tra le raccomandazioni terapeutiche e la pratica clinica, visto che solo al 16,7% dei pazienti raccomandati era stato effettivamente prescritto un NAO, mentre il 40,2% non aveva né indicazione (come da criteri di rimborsabilità) né prescrizione.

Il sottoutilizzo delle nuove terapie anticoagulanti appare evidente dal numero di pazienti potenzialmente eleggibili al rimborso, che però non hanno ricevuto la prescrizione: il 42,2% non è stato avviato al trattamento con NAO (inappropriatezza per difetto, underuse), per contro, rispetto ai pazienti avviati al trattamento con NAO, il 5,3% non presenta la raccomandazione terapeutica all'uso di tali farmaci (inappropriatezza per eccesso, overuse) (Tabella 1).

Una maggiore appropriatezza prescrittiva per il risparmio del SSN

L'analisi inerente al consumo di risorse sanitarie e ai costi sostenuti dal SSN in un periodo di tempo compreso tra l'1 gennaio 2010 ed il 31 dicembre 2013, dimostra che una maggiore appropriatezza prescrittiva, intesa come riduzione del gap tra raccomandazioni terapeutiche e pratica clinica, consentirebbe sin dal primo anno di terapia, una riduzione degli eventi di ictus, embolia sistemica ed infarto del miocardio con un ingente risparmio di risorse a carico del SSN, mentre, in realtà, si registra un incremento della spesa farmaceutica. Nonostante i costi più elevati della terapia NAO rispetto agli AVK, dai dati ottenuti si evince che il costo medio per anno dei pazienti raccomandati e non trattati con NAO [€1.278,3] è sovrapponibile a quello dei pazienti raccomandati e trattati con NAO [€1.267,4]. Infatti, il maggior costo della terapia con NAO [€682.2 vs. €357.6] risulta completamente compensato dal risparmio associato ai minori costi per le ospedalizzazioni per malattia cardio-cerebrovascolare [€534.6 vs €865.3] (Figura 1).

"La conclusione di questa prima fase del progetto ha portato a due risultati interessanti, riguardanti rispettivamente l'appropriatezza prescrittiva e la conseguente spesa sanitaria. I dati dimostrano che nonostante ci sia un trend in netto miglioramento, permane un ritardo della pratica clinica italiana nell'utilizzo di queste nuove terapie, sia rispetto alle raccomandazioni delle linee guida internazionali in materia, sia rispetto alle note di rimborsabilità dell'AIFA - ha spiegato Luca Degli Esposti, Presidente CliCon s.r.l. e coautore dello studio - "Eppure secondo la nostra analisi, il superamento di questo gap prescrittivo porterebbe un beneficio sia in termini di morbilità del paziente che di costi assistenziali, che verrebbero minimizzati nel tempo. Perché se è vero che questi nuovi farmaci, comunque risultati efficaci e sicuri, hanno un prezzo superiore a quello dei farmaci utilizzati in precedenza, è anche dimostrato che producono meno ricoveri per malattia cardio-cerebrovascolare ed eventi trombotici o emorragici nei pazienti a i quali viene raccomandata. Quindi se allarghiamo la prospettiva di valutazione dal costo farmaco al costo complessivo della gestione del paziente, già nel primo anno di terapia, possiamo notare che il maggior costo sostenuto per la terapia verrebbe completamente recuperato e compensato in termini di costi generali".

Lo studio "real-life" Nemawashi evidenzia, quindi, che all'epoca della rilevazione, c'era un sottoutilizzo del trattamento con i NAO nei pazienti affetti da fibrillazione atriale; probabilmente dovuta al fatto che questi farmaci erano ancora agli albori del loro uso clinico. L'auspicio è che si possa presto ridurre l'inappropriatezza prescrittiva, e quindi una maggiore elezione al trattamento con NAO dei pazienti senza adeguato controllo dell'INR in corso di terapia con anticoagulanti orali classici o con un'alterazione del rischio trombotico o emorragico, perché ciò comporterebbe un miglioramento dello stato di salute del paziente (in termini di diminuzione del numero di ricoveri per cause cardiovascolari) e ad una minimizzazione del consumo di risorse sanitarie secondo la prospettiva del SSN.

La seconda fase del progetto si concentrerà, quindi, sul costante monitoraggio dell'appropriatezza prescrittiva delle terapie anticoagulanti orali, per verificare l'auspicata riduzione del gap tra le raccomandazioni di trattamento della FA e la pratica clinica. Per raggiungere questo obiettivo lo studio amplierà il campione considerando un numero maggiore di ASL italiane; estenderà il periodo di caratterizzazione per evidenziare l'evoluzione dell'appropriatezza prescrittiva, e infine includerà i dati relativi a edoxaban, il nuovo anticoagulante orale sviluppato da Daiichi Sankyo e prescrivibile in Italia in fascia rimborsabile da settembre 2016.

Contatti