%PDF-1.7 % 12 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20251214071138+01'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 13 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 5 0 R 7 0 R 8 0 R ] /PZ 1 >> endobj 13 0 obj <> stream xZrH+jv$ FʦJb{[Fx((F}{9_oXvlW6T*M׍\g8rK|wD<'~tNO`\ǵ//{Չn<`O 7g!fy7զ0'W.<:Ǎ]z}9z)mW71:&\ћ>ב댃;yDoK3av>pR(B 'ʠ-~jo#wMjq';*sEN_z>EBYV~Mivڟn@2w];g}RМʌRT A(JPLHd*3ɬ2kh2]K $*LDbg9xYjt? AsO A7+t*HυF*{$|vv9Fٝ mV*h97@m 8  ?JݠJkUr_<$(wMjjň%91KV*)8$l $#sa 1H֍TJ'U%^pK?љCQ^TsH!OdРf]#Qh q,-LaޕZW0T)֦:o=,nkUxuh.=h9@a\ˊj`m Kr8CqjU)l',Yp@f_TS0r{dT3D3A;v|7eoݤ[Mlc0@WTf;7Nn醄4qXA#r@apAN_g:)E^Ԫ)7JcmVTjnPB* TH"c}TآrvOԇh`v=԰Wjd7;p?KSJZxVj䈣,T%"2Tao|ͯ ?l+dR! U,*؈߳C3Y}pʐ@Mz:}"itnK-"Tb Og9o PyZRABIG,b وk0jaa:jXvV׿dܰZ0BZ/d} N!Ki`aaB$EFh#49L8"<' 7PQ?if-~wInHeO endstream endobj 14 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20251214071138+01'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 15 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /PZ 1 >> endobj 15 0 obj <> stream x[r}W̋" LU*划JDV^,? Yp,` ?1RJRnt>UEk}=2}xvΞh [GlZ+vdlp#YUBRZL2^˔F+{nQogn$kJR-y :*aem<i*8Gg_z5UVh '\2^%7m-6ĹͱF4zs=%`.JSJ6ESs=xT6h s-K{ P-Kx$wA K[3gKjڃJ$' \rKa.XZddSn(cX-p-jm\^k3ةk>gm>2$vtiFtiFP<GBO8a enz 2Z2ikzM+LL eE,\9Od,hĹt i[k 3BԖ;ZG0GV@. +z@ٵhReU;ҫG'(Hsi ^ʔ"h8o<ϥfDum 0 +V ɓ{)T lp1& u}(E{?ٺW )kA@ aM>w@ 4dy|P6Iu,Xn&f[N)@#> y *VrA VAd-ta%\ib{2䑄ex=S#p>MJq0CǩK2{B!r Kphҧ(Ɓ]kZ\%F7X;H] ezg(@1t^2"&A9 *a5$K% 6C6x:h/{vyH%^Z*-F{YptgPvvcNNB!hbϨjD-P붪Gi4 w jd FM"i]o(uJȣ$L'ݏ6aLH\V 7!cf'=N U=z VdN,@qY6Xͣ7 mQBiC:– ԙMN?(@޵v̗^?CZ*y-Ͷ8iKD"*/D^pUk նӃǫ3JiYL4U-KB?jA&X[\6D}5 fv7eQ(h3/f} }(>I|&&_N/޴. Vn +:dr#=}Q}9 ?cHRR[+ՃfR;aoH=*gOJ;*78^)S@^ 9~m47zW;ٻӇ-Vߺ6f9ktMI1\5NFe¸lUێK5OhSiҳSzPV2 gF2#51w*ʄ}~󗚳Ǟo߽;BY-9׺FIFjݫ5Ca &N* Z<* U#|9uiN36opCJSVh'2,i߅bh.[I6.`P_{P./C(u:_ KrB*_:{wOXBB^o(M5-q W@.&%/!5H.t&/#|H7b_<݀l_)o=h.Hrj>Iu]ɮ8eͩ)<}d K/Gm$m.6TcZ5jzDzjF}^y~2_ ر/q$YxN}kuoBW}s/j]3=g n۽}V%+QPHM=K -4X$4~&*=0>'1\8\1慭xKѺxpu6g"N? ɴ} Gbwy[點sM {S[ b*yȲ7'c}Pʙ[Y޻i:$. q&_h鎾b.N '3#/]?IiͧuɭjDsβ JvGCvQtVn4CUYk"?y&9U7́B^c%q-O~KZ v*By؛<,]?qI>)b>)jZ',[sozx?]~_~ endstream endobj 16 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20251214071138+01'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 17 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 9 0 R ] /PZ 1 >> endobj 17 0 obj <> stream x[r+z"@zgKuRv"[̭[Czb`ƃ3Yf]v9PdL*lGU*R9s&{ǃ~&OÏxZcϋWս'sze@f|{Ko.t T_ڧ1#?Yi9Apͪ4(33P+Vp.[Z"Q]/ JֽjEjDda(UUË":ɓcpUJ#FX\%6\tjhNfoȋ_K\pf8޵B N#3 tV\B쵢SbFtɣԍjZ(bUH&ˑߑ!BhqJd$ke+@P T}%;񝶶1 *ĒN3IW,W5\ tX䪷 %pp)/ ^g+x-lZ䭓ni0 YE3<,sX#;lh$Bkwh`5]8X(XqY?F֏ĂUN'j^ NP5i?V,E dꤛ@n!0H|ʢ~-&trF~8B/BPgΨa5Cɣ]Pcɻzt.̓yx..]37'ar2 ! v)#\8Yi6V20ѐn YuѼcm]4=)SULԊ]zIּz^L7TPHL j3Q6HˠX)4܌yGR4u \cq;!Z[5o(խr[lm R^Şxk@l3kHP@/58bccgO_?̚$<{A<5UqɿfϹW}}P}!7_uVI+hI:~ (ECW? (tpCz'#{|osd>(`]5̢hP91u*})ٷ3klr w m1}F2W\'8m'gfz`xش mew'Oɞ~R_ѓvuםeY2qDplMj 0ѲƉ < D X8 I∼%.!w5q FЗ)}G̿ɽۅy*hě.VY11L ㊃^e;؟$zOfI%2G(k-ZOO_|Ec֬x^n7pE?DŭA ?'!݋ endstream endobj 18 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20251214071138+01'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 19 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 10 0 R 11 0 R ] /PZ 1 >> endobj 19 0 obj <> stream xXMEcr`R}C%9Baɂdy53]k1Qdu}/MW'J]zo&;>,Ͼޥ'r+J~ʴ=X? ʃ’^1޾;}z{}NOo˳;5cp$t?N~NS5RMY"zҏ?L{_/c> W^:ٜ/{~D9uPsˍFX 6sqm:@)ΠP A+ n+Ca9RVV^%X9+{-^]ƒVs$MAg qcS3+|y^PX{hZujH Ц:E4-TD" B%Jm:"mz&$0$՜FörJ3(] SWaQqB6[!\VR2$D;~(S+A!yQA/~ٶ0GKUzn m]ddJ55єB*hnf:7" Pphx5uqg”%d/ K\h `'iXq 09z!JB{/?,} zgEz{zٚꣻjtu꿜pQ; |Z JR^/o//O7JzhOvq5^~x/ On endstream endobj 1 0 obj << /Type /Pages /Kids [ 12 0 R 14 0 R 16 0 R 18 0 R ] /Count 4 >> endobj 3 0 obj <> endobj 4 0 obj <> endobj 6 0 obj <> endobj 20 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ExtGState <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 848 >> stream xWmO0^c$H (똆AIC|J(ՠemIªل׹Gdw7>9<GkDžaW$<"H2|R(29:9$^-e>..y.Gd:|VCd` ')ɮB(TEҒ %% E֙ J,$BDO&D>MH0-6=C.h&CfR\ X+b :Nic*k+ p.}&xs|"8 n,v )W-6o=߸hNftK:M[ۀr!e\KeAky$RP<⺍pxup8>H  M{qI3_w,縲eGfNՑmna.hȓjYU,b\2OuyZ6#sC͚3gkriӲ ly#4]kDfu |w*lm O镸080iIsӵһ%7/i\XJ.̚5K5jM9aq'wqh%Q*i gyQ(p]5'CԫkSuRCln_*9{.+|FAqp-Pg*O hsRՎSJ&`1U$GBHB-K5NюG~?Rh#%SkC3a-r"7αը $O+ o endstream endobj 27 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 220 >> stream x]M0EԅIтUqEڅ̿7.:Ãۼ{?bb_"YiFgTT&IF |Sk=(PB{U!Z]?s{7mCwoTbV DH)iRHK 4 A&J0;*UaVj&T]Y-v|OɄzUx5>w I endstream endobj 26 0 obj <> endobj 25 0 obj <> endobj 32 0 obj [250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 564 0 333 250 0 500 500 500 500 500 0 500 500 500 500 0 0 0 0 0 0 921 0 0 0 722 611 556 722 722 0 0 0 0 889 0 0 556 0 667 556 0 0 0 0 0 0 611 0 0 0 0 0 0 444 500 444 500 444 0 0 500 278 0 500 278 778 500 500 500 0 333 389 278 500 500 722 500 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 333 ] endobj 31 0 obj <> endobj 24 0 obj <> stream x  Om7^ Oa endstream endobj 33 0 obj <> stream x nH@o endstream endobj 23 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 22 0 obj <> stream x  Om783  endstream endobj 34 0 obj <> stream x nH@paX endstream endobj 21 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > endobj 36 0 obj [250 ] endobj 35 0 obj <> endobj 29 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 28 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > /XObject <> >> endobj 5 0 obj <> /H /I>> endobj 7 0 obj <> /H /I>> endobj 8 0 obj <> /H /I>> endobj 9 0 obj <> /H /I>> endobj 10 0 obj <> /H /I>> endobj 11 0 obj <> /H /I>> endobj 37 0 obj << /Title (Congresso ESMO 2024 - Il nuovo ADC DS-9606 di Daiichi Sankyo mostra una promettente attivit clinica preliminare in pazienti con tumori solidi avanzati) /Author (Daiichi Sankyo) /Subject (Congresso ESMO 2024 - Il nuovo ADC DS-9606 di Daiichi Sankyo mostra una promettente attivit clinica preliminare in pazienti con tumori solidi avanzati) /Creator (TCPDF) /Producer (TCPDF 6.8.2 \(http://www.tcpdf.org\)) /CreationDate (D:20251214071138+01'00') /ModDate (D:20251214071138+01'00') /Trapped /False >> endobj 38 0 obj << /Type /Metadata /Subtype /XML /Length 4963 >> stream application/pdf Congresso ESMO 2024 - Il nuovo ADC DS-9606 di Daiichi Sankyo mostra una promettente attività clinica preliminare in pazienti con tumori solidi avanzati Daiichi Sankyo Congresso ESMO 2024 - Il nuovo ADC DS-9606 di Daiichi Sankyo mostra una promettente attività clinica preliminare in pazienti con tumori solidi avanzati 2025-12-14T07:11:38+01:00 TCPDF 2025-12-14T07:11:38+01:00 2025-12-14T07:11:38+01:00 TCPDF 6.8.2 (http://www.tcpdf.org) uuid:fbc5c672-7c55-8b6c-ab90-d02244800497 uuid:fbc5c672-7c55-8b6c-ab90-d02244800497 http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 39 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [12 0 R /FitH null] /Metadata 38 0 R >> endobj xref 0 40 0000000000 65535 f 0000009644 00000 n 0000046870 00000 n 0000009725 00000 n 0000009831 00000 n 0000047020 00000 n 0000009942 00000 n 0000047279 00000 n 0000047527 00000 n 0000047827 00000 n 0000048075 00000 n 0000048499 00000 n 0000000015 00000 n 0000000497 00000 n 0000002172 00000 n 0000002624 00000 n 0000005342 00000 n 0000005812 00000 n 0000007852 00000 n 0000008330 00000 n 0000010056 00000 n 0000021740 00000 n 0000020947 00000 n 0000013277 00000 n 0000012717 00000 n 0000011864 00000 n 0000011808 00000 n 0000011276 00000 n 0000038370 00000 n 0000030700 00000 n 0000030240 00000 n 0000012465 00000 n 0000012050 00000 n 0000013024 00000 n 0000021428 00000 n 0000030448 00000 n 0000030425 00000 n 0000048717 00000 n 0000049610 00000 n 0000054656 00000 n trailer << /Size 40 /Root 39 0 R /Info 37 0 R /ID [ ] >> startxref 54866 %%EOF

Congresso ESMO 2024 - Il nuovo ADC DS-9606 di Daiichi Sankyo mostra una promettente attività clinica preliminare in pazienti con tumori solidi avanzati

Presentati per la prima volta all’ESMO i dati clinici della seconda piattaforma ADC di Daiichi Sankyo
Prosegue l'arruolamento dei pazienti nello studio di dose escalation per determinare il dosaggio raccomandato di DS-9606 

Barcellona, 16 settembre 2024 – I primi risultati  di dose escalation nel primo studio di fase 1 sull'uomo dell’ADC DS-9606, suggeriscono un'attività clinica promettente nei pazienti con tumori solidi avanzati che esprimono Claudina-6 (CLDN6). Questi dati sono stati presentati durante la sessione Proffered Paper (610O) della Società Europea di Oncologia Medica 2024 (#ESMO24).

DS-9606 è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC) in fase di sperimentazione, a base di pirrolobenzodiazepina (PBD) modificata, ha come bersaglio CLDN6 e fa parte della seconda piattaforma ADC di Daiichi Sankyo.

CLDN6 è espresso in diversi tipi di tumore, tra cui i tumori endometriali, ovarici e gastrici, i tumori a cellule germinali (GCT) e i carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC), e può essere associato a una prognosi sfavorevole. Ciò rende CLDN6 un promettente bersaglio terapeutico. 1-6

Durante la presentazione sono stati riportati i risultati preliminari di sicurezza ed efficacia di DS-9606 della parte di escalation della dose dello studio di fase 1 condotto su 53 pazienti fortemente pretrattati, tra cui 19 con tumore ovarico, 11 con tumore a cellule germinali, 7 con tumore gastro-esofageo, 7 con NSCLC, 5 con tumore del pancreas, 2 con tumore della mammella e 2 con tumore dell'endometrio. I pazienti hanno ricevuto una mediana di quattro precedenti terapie (range, 1-9).

I risultati preliminari di efficacia sono stati osservati a dosi superiori o uguali a 0,072 mg/kg (eccetto 0,190 mg/kg a causa di dati immaturi) e comprendono quattro risposte oggettive confermate, tra cui due risposte osservate in pazienti con tumori a cellule germinali e una risposta ciascuno in pazienti con cancro gastro-esofageo e cancro al polmone non a piccole cellule. Dei sette pazienti con tumore a cellule germinali valutabili, i due pazienti con risposta obiettiva confermata sono rimasti in trattamento per più di sei mesi e cinque hanno avuto una riduzione dei marcatori tumorali alfa-fetoproteina e gonadotropina corionica umana superiore o uguale al 90%. Ventuno dei 53 pazienti sono ancora in trattamento con DS-9606 al cut-off dei dati, avvenuto il 14 giugno 2024.

La sicurezza e la tollerabilità di DS-9606 sono state valutate a livelli di dose crescenti da 0,016 mg/kg a 0,225 mg/kg, e non sono state osservate tossicità limitanti il dosaggio né interruzioni della terapia causate da eventi avversi correlati al trattamento. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) più comuni, di qualsiasi grado, riscontrati in ≥7,5% dei pazienti sono stati: nausea (18,9%), astenia (18,9%), anemia (17,0%), dolore addominale (15,1%), costipazione (13,2%), vomito (13,2%), diarrea (11,3%), piressia (9,4%), perdita di peso (9,4%), diminuzione dell'appetito (9,4%), artralgia (9,4%), tosse (9,4%), sinusite (7,5%), dispnea (7,5%) e versamento pleurico (7,5%). I TEAE di grado 3 o superiore si sono verificati nel 30,2% dei pazienti (n=16) e hanno incluso anemia (3,8%), dolore addominale (3,8%), versamento pleurico (3,8%), stipsi (1,9%), vomito (1,9%) e diarrea (1,9%). Se raggruppati, gli eventi associati alla cute sono stati i TEAE e gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni (17%), con la maggior parte di grado 1, a eccezione di un evento di grado 2 (iperpigmentazione cutanea) e uno di grado 3 (rash cutaneo), che hanno comportato una riduzione della dose per ciascun paziente.

“Questi risultati iniziali di DS-9606 sono incoraggianti, in particolare quelli osservati nei tumori a cellule germinali, che notoriamente esprimono CLDN6, in cui la maggior parte dei pazienti ha registrato una riduzione dei marcatori tumorali”, ha dichiarato Manish R. Patel, MD, Direttore dello sviluppo del farmaco, Florida Cancer Specialists e Sarah Cannon Research Institute. “L'arruolamento continua nello studio per determinare la dose raccomandata per l'espansione e per capire meglio come i tumori solidi avanzati possano rispondere a DS-9606”.

“Sebbene questi risultati forniscano una prova di fattibilità preliminare per DS-9606, sono necessarie ulteriori valutazioni cliniche in diversi tipi di tumore noti per esprimere CLDN6”, ha dichiarato Ken Takeshita, MD, Capo Globale R&S, Daiichi Sankyo. “Continuiamo ad applicare la nostra esperienza scientifica e tecnologica a DS-9606, un ADC che è stato sviluppato dalla nostra seconda piattaforma di anticorpi farmaco-coniugati, al fine di creare trattamenti potenzialmente nuovi e innovativi per determinati pazienti affetti da cancro.” 

---------

Il trial di Fase 1

Lo studio di fase 1 multicentrico, in aperto, sta valutando la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di DS-9606 in pazienti adulti con tumori solidi avanzati che notoriamente esprimono la proteina CLDN6.

La parte di studio dedicata all’escalation della dose sta valutando la sicurezza e la tollerabilità di dosi crescenti di DS-9606 per determinare la dose massima tollerata e/o la dose raccomandata per l'espansione. Seguirà l'espansione della dose per valutare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità, nonché l'efficacia, di DS-9606 al dosaggio raccomandato, in pazienti con tumori solidi avanzati in coorti che saranno determinate in base ai dati ottenuti nell'escalation della dose.

Lo studio valuterà gli endpoint di sicurezza e efficacia, tra cui il tasso di risposta obiettiva, la durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione dello sperimentatore. Saranno valutati anche gli endpoint di farmacocinetica e immunogenicità.

Per ulteriori informazioni: ClinicalTrials.gov

Claudina-6 (CLDN6)
Claudina-6 (CLDN6), membro della famiglia delle claudine, è un gene che codifica una proteina che svolge un ruolo importante nella produzione e nella differenziazione cellulare. 7,8  CLDN6 è espresso in diversi tipi di tumore, tra cui i tumori endometriali, ovarici e gastrici, i tumori a cellule germinali e il carcinoma polmonare non a piccole cellule, e può essere associato a una prognosi sfavorevole. Ciò rende CLDN6 un promettente bersaglio terapeutico.1-6

DS-9606 
DS-9606 è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC) in fase di sperimentazione, a base di pirrolobenzodiazepina (PBD) modificata, diretto contro CLDN6. Progettato utilizzando la seconda piattaforma tecnologica ADC di Daiichi Sankyo, DS-9606 è costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato CLDN6, sviluppato in collaborazione con l'Università di Farmacia e Scienze della Vita di Tokyo, collegato a un payload di PBD modificata. DS-9606 è in fase di valutazione in uno studio clinico di fase 1 in molteplici tumori solidi avanzati che notoriamente esprimono la proteina CLDN6.

Il Portfolio ADC di Daiichi Sankyo 
Il portafoglio di ADC di Daiichi Sankyo è composto da sette ADC in fase di sviluppo clinico, ottenuti da due distinte piattaforme tecnologiche ADC scoperte internamente da Daiichi Sankyo.  

La piattaforma ADC in fase di sviluppo clinico più avanzato è la tecnologia DXd ADC di Daiichi Sankyo, in cui ogni ADC è costituito da un anticorpo monoclonale collegato a un certo numero di payload di inibitori della topoisomerasi I (un derivato dell'esatecano, il DXd) tramite un linker tetrapeptidico scindibile. Il portafoglio di ADC DXd è attualmente composto da due ADC sviluppati e commercializzati congiuntamente a livello globale con AstraZeneca (un ADC diretto contro l’ HER2, e un ADC diretto contro il TROP2). Altri tre ADC sono in fase di sviluppo congiunto e commercializzati a livello globale con Merk/MSD (un ADC diretto contro l’HER3, un ADC diretto contro B7-H3, e un ADC diretto contro CDH6). DS-3939, un ADC diretto contro TA-MUC1, è in fase di sviluppo da parte di Daiichi Sankyo. La seconda piattaforma ADC di Daiichi Sankyo consiste in un anticorpo monoclonale collegato a un carico citotossico di pirrolobenzodiazepine (PBD) modificate. DS-9606, un ADC PBD anti-CLDN6, è il primo dei numerosi ADC previsti per lo sviluppo clinico che utilizzano questa piattaforma. 

DS-9606 è un farmaco in fase di sperimentazione che non è stato approvato per alcuna indicazione in nessun Paese. La sicurezza e l'efficacia non sono state ancora stabilite.