%PDF-1.7 % 25 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240425041110+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 26 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 5 0 R 7 0 R 8 0 R 9 0 R ] /PZ 1 >> endobj 26 0 obj <> stream xZn8+%lUd:ɶHݦ==0DRl>cpR$NE؁!G&%7o(  7 ?&k|ϞËWH)1~=19_wQA`ڏͦӓ{v=|(-fFg^+=\n 数:gL(]ڏhGw'IѪni uרZvԠ54zU䚞 )-`WؕX*$Tzb'ﵦsBWDmEMP!jQ\ Z8x+.vJou pO:;<9̽=7F{.0||1T P0rAҢD..y# (ssPMך&JcfUs1K .WN ^CKDZ '_A0ܘ\E*O)gȫjRU6 pوR$@RӣmǻV8x~g;$r7.&,- " /T,"!vvJm( 2fM[`7[Ĥ2]BҊ1RwUXYujk̒ 1fm?1Kk~b"WxùfLFq2Һ(aVs }JSgYiZzBQ'ύo~N58p-ÕsAɾeS$.\ţQVupn-3< 3.pw4tG޽d0 Bd+KinysFzñN}g_sI+t_zJwhK:?r\XX[n; <ڴ9nEju7-735yS kڰ7mr`QFi:!#{($.- ɺr}Yv&Dk:oPlD WQ|Z])H˃5kt{:HM`4 I-Z^zAeI:!4lYe`WUւqͰq@enVp d(ڪT9g,E$~/,q)l endstream endobj 27 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240425041110+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 28 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 10 0 R 11 0 R 12 0 R 13 0 R 14 0 R ] /PZ 1 >> endobj 28 0 obj <> stream x\rF}WLe /zJy-_RR[ea  SmO̐ M;GT7d>}ga0 '~CE~L ! LpL<:~-?Qo[?6mZg/NBqd˽_b׍CKTsT~'ҳa0$aO&p"2z0JM.+%RbaDE*JR,ez0xX\K=iF\v'; qXb4F`GqN`O%aKiRY4) )"[*r2 X]oeA9o*iĻ!|zb{-(}k2 29-Ŭ(bQii[JלHQ芟ETNƷ"/?Fbw[ ֱHV"}tz;ms}y)̈OK8WFI -NeƂ^f3*Ү FbhÒ^B1x\Jk֚ɶ} \8tap%bj Ĝ+D)zș(rp̸llƗYr*oKλLLx ,f*djT #:'x`=85qbPRSv.;ZYSH4jMEGd>7Qzs5p*襴B.A> ͜ a!qwTE@ H}G8ԋ:^`Zɳ@<l1ZJt啷r)j2eZ~k5f"l|w,¢Uj*J293 XbiV0I`Ϭiy Ku a [-5Mt<!Xy>zP>8gO'DS+SE 4KrG(={xP  Q!ÿI\=]5^vwt iKT0tYLAsz]]~@1\DOEZ ]Vmvux*>;I'ԁB}+Zt'`-u݅[+1!-ޒT\ `y m[ 8p'A&av<p'44Rbb7o@~ 8e c_G>vthMߝ),eK#? xm4qɺsM` S!˶40捻2 l#]Q9o̼}ahnFj2Ye\ : eQ&|/-z _ t'4mTլ0mJF3E]2ŋI4W;GYM[ qadǟN ΀!\!s]DB<,m?w HxS&t7@LU!;fE^*#4QL2`[V);PWHT@6mnr7)HVmYO{j=?:NW`-,,& H^og!3nQa&ƃ;A{ ^oLvn7?ur|?٠۹_1g)\<ƫ,WvkN|eլR$Nu;=e4n  to(L 5 AWo) \8ƧnmwOhOxoPYG|3?-ɡ2hBv_eԍ֝=yG{KCdmV?8+GN-̺?& a ?>U݈ endstream endobj 29 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240425041110+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 30 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 15 0 R 16 0 R 17 0 R 18 0 R 19 0 R ] /PZ 1 >> endobj 30 0 obj <> stream x[n9}W,䎺uӬ <],bS 'ݤfkfy)-$e$AbY}갪Ω*0̆~eC#^GΆxSvaK[f/|}.,M·eq#%Qʎ {ru_cmpI;Ǯ>cwOwgd>Mh63v{NJ4/Unֆ*qH38[:W՚)Ja''lW:GROl[,2;vv]e|s]zTBI}ΙZYU|{UN@$5[s/֬`^ (8+ɿ,blu7b>A{0I-+ĤUU]V:W#>iU(%/$s5کӧ??Θs?K,ub[) a@͆JH%WryPV[zw.ED9B!MpK qmƬ/h e{?+Lvd:k:Y7" &(ر¬)Zg :0SYIK} cț{/&!1+M 1p'|i߱2H%Hơ0D;Vj:H)]JU玩c\ w8 W#-RZg{GHh:UCE`h^.\Cc+atT׊,o[w(j@z?B,8 IP.8ӓݫN$8lʵU=_!mW!!̩>$;^r3*URRwkS ~^ 3$9LQ$n<-=:8HgG(SQ3NT[ AP K @7-2ArG(٬ ١sZy<>ܳo0GGZ'uxa^@xm.¹xRߥN`8(r-o,j)?B""B|n+I[q|%{:i8uvvz|H ?*ÐmT]{֦ 8xA}8u'(q:_]R}5aTJ8EQe>1MG#'HʭfsjSG_h6' N7X]Wt890'˵i"o6 g)jb]Z=@$*V|sjW`"BW2ԱeYI \kyB&?&QˌƟ\!y<h姹?(^{Zz H9zL~&CmkflwjpHoC6'y'GB*^Tl65$l-jqM#2Nc|;Z#!ʬ4M+J^옽g ׆ "kUܗrҍ[wkaQת6Z(NM(]Pka+Oi!/i6L罧SF<N[UoP4)+QqQh] օ'X.6#ǣS5b%P:WɭbIa։F)bnj3Ǎ'$Ko!3NH'6ԠmB!J!ȐMhA5M0 VJ}vEEM4DL֊eW| cb4KNd\>m#(4 f3BǶg|x0(hoD;ܮΓtԉY;DZł "m y}Z#V wFQ'+CoX]r#a&Y4* 5/+ߏFR pkdKi%2_?2q*0nΧQh 3M8Bδ.5Q␠)gqgM6WVTU4 B+.>&N~kIKElFQ"c}m:DZGyBC6C! ur|H͛ aܫvQ{~Qv >$k46Rcrѱ{zD X ;Ƨtϰ%-T,Q ]Y YIUIڨ F |D2s?QCœC¬Pޕ2;XpsN#Lb&׀llE7C)Fg[KAe [H[4V4X Ͷ`X#&MSX8~JU3vR` z7 .&)i0mHĦ86ջݢ`y֬+~#*(dQq :2%2 dN -yt$QN {@v.h.6Krif) ^iu+)=꿌O!dT+U9Sc8'> /Annots [ 20 0 R ] /PZ 1 >> endobj 32 0 obj <> stream xZVH}+ӬZKhdҋeB l#U9%ɤ f>0ާTf i'`g}(ċN)_}9A^[޼˝gEDقvOIW D;Y( ¿vy={V~D{~oc=߼҇K%q{W䵣0 $ hh6?--DfrTLU2eV+YUBfЪ,e LQkIى,+%'h _!ol}\xqa? 1}Zv4W'N(%o)*W+<\iF%-N=X*Y |QC˛[ʊњ4h =ܝ[fF=@\Q4 tk`$ː=hkHoEYgu!Ao[$8C-+Uڂr~ZX$ Z$A[+ѻ(8:Gt 4"֪Dj^U֨H"q82!+dE)84(%-k5T v(mk\#5"ElWXZ?[^U\-bUo` \X,).~Ϥ\BA <v:Z@k` g?44_yɴA3,0Q(?߲NCaC9dim ? t@~t\DJtDrf :rkeQKj+I&*W8 O9вe dю]]lSЅZ mQ3|>.mL|۸}Xc(`^g^ 7=z]d&lA7q.77-$( nAΡPgLJZ [)X*vZHVp۟%ͼ\Qy|o  W` ƨ6/s c %`U\!*ʅN^rV#ڜKTIvlWY/ћǨꂷV@w- =ZrI@8˥ZcԽn1}H'(ֈOOOƌ\z+GZ2E(7#(֕aLJ́~Me7O;g`IJF0wGtTL(%[3^taH&xj Q4h lTx=a0l AYDAتLF~?E$|]$; לAB35z!sgahL^dA ._wh8oᾠnL\ejvAǷ 2|8JL5 endstream endobj 33 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240425041110+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 34 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 21 0 R 22 0 R 23 0 R 24 0 R ] /PZ 1 >> endobj 34 0 obj <> stream x\]W}ϯSWn[˥Zmsi੥S3{ڦYHc#$iY d#سecėx-?oGB62}m 8ՁxvpO^mR/?+ Q2Ҋ& ?o;}t&<^|&vS_zz_3;$.3^㊌z(Bh՞88?I?]X?o߯-'+LJWeB9闣q2ه^ b\clI[oI(OJ'+b !&8(/68C  3h3}О* 4v Z~ V;s]iqy^hosJ :f qvr8 FX2Zc&5*9LF*ꨐ *oT6M6X Ƃ; Ĭ2(2&:/S`N0ـ6A D@78 %ZF$ˁ>JxK ҲfYK2lu ɉ0hq ^#{@ir q^E2 zklB!_h\Le(heDkW<:gCZ 2dֻLއ6?;GbObo]b':mF[]4}{ұ5'Y[)N(*k6sز&>lB)QwioƋUJ#&!8:a.8:j ΨKCVwS7p\gz~zWn6>k$}ݺ` +_Vzڞ]ڇ?4ޓ̍w:[lὦƺ ~I>xWvjܭ YQ9%~hCTQF**sNi7klo\lTM|L@-%[r(?';ٱe=wly [=2nzPm-Yivq1ḩHbmt!`vWRe-+OkQ bwk.ݴ/ēv:fʬL;;g`vH[زl\:㯻9}Ǖ+zٶ8/~XX2eb.ƿu/_dhFQ}g t~4}̻})F4 tUCTfo|x-clbd)y%g&~"\\}UTJo8xsE,^ӝvfb)Cǥ8>?/&EbwtzO7Fbw:K|"0'~&AMp턿J_]%K|8Nv~;Hhi}B|KT l**UAUv,U!X>00ת 2p 9~R}`m!\  ZT}`)]+U:*UJ|z~s&S>$ZHb@C ıjՇ #Mr,UѵCQ'T}H+Uh׵Ce *UR^>*@W`\>4"{T}H &@Cc,UR!!TH>U &fNVYKՇTߚUCaګX>$6jU R!q\9rCZde_YɨV}`ST} C DJ*V}`!cT>0&GD, R>0ldT}`uN#q`Sh)W>0(=ƺxW MQt,.UdR@ZaQ$CU.LbR}H0@C+:D$וC C5Ch-URMW:EV}H'KCJ96T ylCQT>ROPؒ;jD)LbD[6W B6F _>$6BީA5ժ%.TMh|S|HVB?9ԍ{ڿNHs%*$Lp!#7xwywõ^|s-͵T!Kܿfݑ8xR_~,FGM?;9|,U_^ =' endstream endobj 1 0 obj << /Type /Pages /Kids [ 25 0 R 27 0 R 29 0 R 31 0 R 33 0 R ] /Count 5 >> endobj 3 0 obj <> endobj 4 0 obj <> endobj 6 0 obj <> endobj 35 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ExtGState <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 848 >> stream xWmO0^c$H (똆AIC|J(ՠemIªل׹Gdw7>9<GkDžaW$<"H2|R(29:9$^-e>..y.Gd:|VCd` ')ɮB(TEҒ %% E֙ J,$BDO&D>MH0-6=C.h&CfR\ X+b :Nic*k+ p.}&xs|"8 n,v )W-6o=߸hNftK:M[ۀr!e\KeAky$RP<⺍pxup8>H  M{qI3_w,縲eGfNՑmna.hȓjYU,b\2OuyZ6#sC͚3gkriӲ ly#4]kDfu |w*lm O镸080iIsӵһ%7/i\XJ.̚5K5jM9aq'wqh%Q*i gyQ(p]5'CԫkSuRCln_*9{.+|FAqp-Pg*O hsRՎSJ&`1U$GBHB-K5NюG~?Rh#%SkC3a-r"7αը $O+ o endstream endobj 42 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 220 >> stream x]M0EԅIтUqEڅ̿7.:Ãۼ{?bb_"YiFgTT&IF |Sk=(PB{U!Z]?s{7mCwoTbV DH)iRHK 4 A&J0;*UaVj&T]Y-v|OɄzUx5>w I endstream endobj 41 0 obj <> endobj 40 0 obj <> endobj 47 0 obj [250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 564 0 333 250 0 500 500 500 500 500 0 500 500 500 500 0 0 0 0 0 0 921 0 0 0 722 611 556 722 722 0 0 0 0 889 0 0 556 0 667 556 0 0 0 0 0 0 611 0 0 0 0 0 0 444 500 444 500 444 0 0 500 278 0 500 278 778 500 500 500 0 333 389 278 500 500 722 500 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 333 ] endobj 46 0 obj <> endobj 39 0 obj <> stream x  Om7^ Oa endstream endobj 48 0 obj <> stream x nH@o endstream endobj 38 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 37 0 obj <> stream x  Om783  endstream endobj 49 0 obj <> stream x nH@paX endstream endobj 36 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > endobj 51 0 obj [250 ] endobj 50 0 obj <> endobj 44 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 43 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > /XObject <> >> endobj 5 0 obj <> /H /I>> endobj 7 0 obj <> /H /I>> endobj 8 0 obj <> /H /I>> endobj 9 0 obj <> /H /I>> endobj 10 0 obj <> /H /I>> endobj 11 0 obj <> /H /I>> endobj 12 0 obj <> /H /I>> endobj 13 0 obj <> /H /I>> endobj 14 0 obj <> /H /I>> endobj 15 0 obj <> /H /I>> endobj 16 0 obj <> /H /I>> endobj 17 0 obj <> /H /I>> endobj 18 0 obj <> /H /I>> endobj 19 0 obj <> /H /I>> endobj 20 0 obj <> /H /I>> endobj 21 0 obj <> /H /I>> endobj 22 0 obj <> /H /I>> endobj 23 0 obj <> /H /I>> endobj 24 0 obj <> /H /I>> endobj 52 0 obj << /Title (Conferenza Mondiale sul Cancro al Polmone 2019. Farmaci anticorpo-coniugati, Daiichi Sankyo presenta i dati promettenti di DS-1062 per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ad uno stadio avanzato ) /Author (Daiichi Sankyo) /Subject (Conferenza Mondiale sul Cancro al Polmone 2019. Farmaci anticorpo-coniugati, Daiichi Sankyo presenta i dati promettenti di DS-1062 per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ad uno stadio avanzato ) /Creator (TCPDF) /Producer (TCPDF 6.5.0 \(http://www.tcpdf.org\)) /CreationDate (D:20240425041110+02'00') /ModDate (D:20240425041110+02'00') /Trapped /False >> endobj 53 0 obj << /Type /Metadata /Subtype /XML /Length 5085 >> stream application/pdf Conferenza Mondiale sul Cancro al Polmone 2019. Farmaci anticorpo-coniugati, Daiichi Sankyo presenta i dati promettenti di DS-1062 per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ad uno stadio avanzato Daiichi Sankyo Conferenza Mondiale sul Cancro al Polmone 2019. Farmaci anticorpo-coniugati, Daiichi Sankyo presenta i dati promettenti di DS-1062 per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ad uno stadio avanzato 2024-04-25T04:11:10+02:00 TCPDF 2024-04-25T04:11:10+02:00 2024-04-25T04:11:10+02:00 TCPDF 6.5.0 (http://www.tcpdf.org) uuid:0681567d-fc61-85f9-96e8-004b5f82ab75 uuid:0681567d-fc61-85f9-96e8-004b5f82ab75 http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 54 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [25 0 R /FitH null] /Metadata 53 0 R >> endobj xref 0 55 0000000000 65535 f 0000015169 00000 n 0000052402 00000 n 0000015257 00000 n 0000015363 00000 n 0000052552 00000 n 0000015474 00000 n 0000052811 00000 n 0000053165 00000 n 0000053370 00000 n 0000053575 00000 n 0000053783 00000 n 0000053991 00000 n 0000054199 00000 n 0000054407 00000 n 0000054615 00000 n 0000054887 00000 n 0000055095 00000 n 0000055303 00000 n 0000055512 00000 n 0000055721 00000 n 0000055960 00000 n 0000056205 00000 n 0000056487 00000 n 0000056972 00000 n 0000000015 00000 n 0000000503 00000 n 0000002089 00000 n 0000002588 00000 n 0000005671 00000 n 0000006170 00000 n 0000008995 00000 n 0000009466 00000 n 0000011426 00000 n 0000011918 00000 n 0000015588 00000 n 0000027272 00000 n 0000026479 00000 n 0000018809 00000 n 0000018249 00000 n 0000017396 00000 n 0000017340 00000 n 0000016808 00000 n 0000043902 00000 n 0000036232 00000 n 0000035772 00000 n 0000017997 00000 n 0000017582 00000 n 0000018556 00000 n 0000026960 00000 n 0000035980 00000 n 0000035957 00000 n 0000057190 00000 n 0000058331 00000 n 0000063499 00000 n trailer << /Size 55 /Root 54 0 R /Info 52 0 R /ID [ <0681567dfc6185f996e8004b5f82ab75> <0681567dfc6185f996e8004b5f82ab75> ] >> startxref 63709 %%EOF

Conferenza Mondiale sul Cancro al Polmone 2019. Farmaci anticorpo-coniugati, Daiichi Sankyo presenta i dati promettenti di DS-1062 per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ad uno stadio avanzato

Press IT

Alla World Conference on Lung Cancer 2019, dopo la presentazione dei dati aggiornati sull’ADC U3-1402, Daiichi Sankyo ha presentato promettenti risultati di tollerabilità e sicurezza per il nuovo DS-1062, un farmaco anticorpo- coniugato anti-TROP2, in sperimentazione in pazienti non selezionati con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), ad uno stato avanzato, non resecabile, che sono refrattari o hanno avuto recidive dopo il trattamento standard o per i quali non è disponibile alcun trattamento standard. Altre analisi dei biomarker hanno inoltre dimostrato una relazione tra il livello di espressione di TROP2 e la risposta del paziente.

Barcellona 10 Settembre- Daiichi Sankyo ha presentato i risultati clinici aggiornati dello studio di fase I e nuove analisi biomarker per DS-1062, un farmaco anticorpo-coniugato anti-TROP2, in sperimentazione in 52 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), ad uno stato avanzato, non resecabile, pesantemente pre-trattati. I dati sono stati presentati in una mini sessione orale alla Conferenza mondiale IASLC 2019 sul cancro al polmone (# WCLC19) in corso a Barcellona ((Abstract #3854)).

Il TROP2 (trophoblast cell-surface antigen 2, antigene 2 della superficie cellulare dei trofoblasti) è una glicoproteina transmembrana che si esprime a livelli elevati in molti tumori solidi, incluso il carcinoma polmonare non a piccole cellule.[i],[ii] I ricercatori hanno riconosciuto il TROP2 come promettente target molecolare per lo sviluppo di terapie in vari tipi di tumori maligni, incluso il NSCLC.[iii],[iv] La sovraespressione di TROP2 è stata associata all’aumento dell’aggressività del cancro e alla riduzione della sopravvivenza in numerosi tumori.[v] Uno studio ha identificato un’alta espressione di TROP2 nel 64% degli adenocarcinomi non a piccole cellule e nel 75% dei carcinomi squamosi non a piccole cellule.[vi] Attualmente non è approvata alcuna terapia mirata anti-TROP2 per il NSCLC né per altri tipi di cancro.

DS-1062 è stato progettato utilizzando la tecnica DXd di Daiichi Sankyo per indirizzare e veicolare la chemioterapia all'interno delle cellule tumorali che esprimono TROP2 come antigene della superficie cellulare. La tecnica DXd offre la flessibilità per adattare il rapporto farmaco-anticorpo (DAR) o il numero di molecole DXd coniugate per anticorpo. Studi preclinici hanno dimostrato che il DS-1062 si lega selettivamente al recettore TROP2 sulla superficie di una cellula tumorale. L’intento è quello di veicolare il DS-1062 all'interno della cellula cancerosa dove gli enzimi lisosomiali scindono il legante a base tetrapeptidica, rilasciando il carico farmacologico DXd.

I risultati di efficacia aggiornati per 46 pazienti valutabili che hanno ricevuto DS-1062 a una delle otto dosi sperimentate (da 0,27 mg/kg a 10,0 mg/kg) hanno mostrato 12 risposte parziali (10 confermate, 2 precoci) osservate in modo dose-dipendente. Cinque delle risposte parziali confermate sono state osservate in sette pazienti (71,4%) trattati con DS-1062 a 8 mg/kg, la dose raccomandata per l'estensione. Gli altri due pazienti che hanno ricevuto la dose di 8 mg/kg hanno manifestato una malattia stabile e sei di questi sette pazienti stanno proseguendo la sperimentazione. I soggetti avevano ricevuto trattamenti precedenti tra cui inibitori del checkpoint immunitario (86,5%), inibitori dell'EGFR e inibitori dell'ALK. Trentacinque pazienti erano nello studio al 20 agosto 2019.

Trentacinque pazienti erano valutabili per l'espressione di TROP2 mediante analisi immunoistochimica (IHC).  L'espressione di TROP2 è risultata più elevata nei pazienti che hanno manifestato una risposta parziale. L’analisi genica ha suggerito che l’espressione di SLFN11, precedentemente associata alla risposta agli inibitori della topoimerasi I, è stata più elevata nei pazienti con riduzione del tumore.[vii] Inoltre, i dati hanno mostrato una diminuzione del cfDNA nei pazienti che hanno manifestato una risposta parziale e una malattia stabile.

"Sono necessarie nuove opzioni terapeutiche per aiutare i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ad uno stadio avanzato che continua a progredire se trattato con terapie standard, e questi risultati con DS-1062 in soggetti fortemente pretrattati sono incoraggianti", ha spiegato, Rebecca S. Heist, MD, MPH, oncologo medico al Massachusetts General Hospital, professore associato di medicina all’Harvard Medical School e sperimentatrice dello studio - Continuiamo a osservare ulteriori risposte parziali a dosi più elevate, e ulteriori studi in più pazienti trattati con la dose di espansione raccomandata aiuteranno a valutare ancora meglio il potenziale anti-TROP2 di DS-1062 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule."

I dati aggiornati al 3 luglio 2019 su 52 pazienti valutabili per la sicurezza, hanno mostrato che DS-1062 era ben tollerato in dosaggi fino a 8 mg/kg, dose massima tollerata e dose raccomandata per l'estensione. Gli eventi avversi più comuni durante il trattamento (di qualsiasi grado, verificatesi nel ≥ 30% dei pazienti) includevano spossatezza (36,5%) e nausea (36,5%). Ventidue pazienti (42,3%) hanno manifestato almeno un evento avverso di grado ≥3 durante il trattamento. Tossicità dose-limitanti si sono verificate in due pazienti al dosaggio di 10 mg/kg (un'infiammazione della mucosa e una stomatite) e in un paziente al dosaggio di 6 mg/kg (rash maculopapulare). Il verificarsi di eventi avversi ha portato all’interruzione del trattamento in due pazienti (3,8%).  Eventi avversi gravi sono stati riportati in 14 pazienti (26,9%) indipendentemente dal rapporto di causalità. Un paziente (1,9%) con progressione della malattia trattato con la dose di 6 mg/kg ha sviluppato un evento avverso polmonare di particolare interesse (insufficienza respiratoria, grado V). Ogni evento polmonare sospettato di essere malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite è considerato evento avverso di particolare interesse ed è valutato da un comitato indipendente. Questo caso è stato stabilito non essere malattia polmonare interstiziale. Quattro potenziali casi di ILD sono stati segnalati dopo il cut-off dei dati e sono in attesa di giudizio: una polmonite di grado II [6 mg/kg], una bronchiolite di grado II [8 mg/kg], una polmonite di grado II [8 mg/kg] e un'insufficienza respiratoria di grado V in un paziente con progressione della malattia [8 mg/kg].

"Questi risultati indicano DS-1062 come potenziale terapia anti-TROP2 nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, e rimarcano ulteriormente la forza e la flessibilità della nostra piattaforma ADC DXd, che consente a ciascuno dei nostri farmaci anticorpo-coniugati di essere progettato su misura per fornire potenzialmente un equilibrio ottimale tra sicurezza ed efficacia - ha dichiarato il ricercatore Eric Slosberg, Capo del Global Translational Development, Oncology Research and Development di Daiichi Sankyo. - Mentre lo studio prosegue, continueremo con la nostra ricerca traslazionale per aiutare a scoprire i fattori che contribuiscono alla risposta del paziente e ad identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere al DS-1062."

 

Lo studio

Lo studio di fase I, in aperto, primo sull'uomo, sta valutando la sicurezza e la tollerabilità di DS-1062 in pazienti con NSCLC ad uno stadio avanzato, non resecabile, che sono refrattari o che hanno avuto recidive a seguito dei trattamenti standard o per i quali non sono disponibili tali trattamenti. La prima parte dello studio (sull’aumento del dosaggio) valuta la sicurezza e la tollerabilità di dosi crescenti di DS-1062, al fine di determinare la dose massima tollerata e la dose raccomandata per l'estensione. La seconda parte dello studio (sull’estensione del dosaggio) valuterà la sicurezza e la tollerabilità di DS-1062 alla dose raccomandata per l'estensione e arruolerà altri 40 pazienti con NSCLC ad uno stadio avanzato. Gli endpoint dello studio includono sicurezza, farmacocinetica, percentuale di risposta obiettiva, durata della risposta, percentuale di controllo della malattia, tempo di risposta, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza globale, analisi dei biomarker e immunogenicità. Lo studio attualmente sta arruolando pazienti con NSCLC ad uno stadio avanzato, non resecabile, negli Stati Uniti e in Giappone. Per ulteriori informazioni sullo studio, visita ClinicalTrials.gov.

I bisogni insoddisfatti nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Il carcinoma polmonare è il cancro più comune al mondo e la principale causa di morte per cancro; nel 2018 sono stati osservati circa 2,1 milioni di nuovi casi di carcinoma polmonare in tutto il mondo e approssimativamente 1,8 milioni di morti.[viii] La maggior parte dei tumori al polmone sono diagnosticati solo allo stadio avanzato o metastatico.[ix] Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) costituisce circa l’80-85% di tutti i carcinomi al polmone.[x] Nel decennio scorso, l’introduzione di terapie mirate e di inibitori checkpoint, ha migliorato il panorama terapeutico per i pazienti affetti da NSCLC ad uno stadio avanzato o metastatico; tuttavia, per coloro che non sono eleggibili agli attuali trattamenti o per coloro in cui il cancro continua a progredire, sono necessari nuovi approcci terapeutici.[xi]

DS-1062

Incluso nel Franchise sperimentale sui Farmaci Anticorpo-Coniugati di Daiichi Sankyo Cancer Enterprise, DS-1062 è un ADC anti-TROP2 in fase di sperimentazione. Gli ADC sono medicinali antineoplastici mirati che veicolano una chemioterapia citotossica (“carico farmacologico”) alle cellule neoplastiche mediante un legante su di un anticorpo monoclonale che si lega a uno specifico bersaglio espresso sulle cellule neoplastiche. Realizzato con l’impiego della tecnica DXd di Daiichi Sankyo, DS-1062 è composto da un anticorpo monoclonale anti-TROP2 umanizzato legato al carico farmacologico di un nuovo inibitore della topoisomerasi I, mediante un legante a base tetrapeptidica. Esso è disegnato per portare in modo mirato la chemioterapia all’interno delle cellule neoplastiche e ridurre così l’esposizione sistemica al carico farmacologico citotossico rispetto ai meccanismi della comune chemioterapia.

DS-1062 è uno dei tre ADC di Daiichi Ssnkyo in fase di sviluppo clinico per l’NSCLC, insieme a U3-1402 e [fam-] trastuzumab deruxtecan (DS-8201), quest’ultimo sviluppato a livello globale in partnership con AstraZeneca con cui sarà commercializzato. DS-1062, U3-1402 e DS-8201 sono in fase di sperimentazione e non sono ancora stati approvati per alcuna indicazione in alcun Paese. La sicurezza e l’efficacia non sono state ancora determinate.

Daiichi Sankyo Cancer Enterprise

La vision di Daiichi Sankyo Cancer Enterprise consiste nell’applicazione di conoscenze e capacità innovative guidate da un pensiero non convenzionale per sviluppare trattamenti significativi per i pazienti affetti da cancro. L’azienda è impegnata a trasformare la scienza in valore per il paziente, e questo impegno è presente in tutte le sue attività.

L’ obiettivo è quello di mettere a disposizione dei pazienti sette nuove molecole nei prossimi otto anni, dal 2018 al 2025, avvalendosi dei risultati dei suoi tre pilastri: il Franchise di Farmaci Anticorpo-Coniugati, quello dedicato alla Leucemia Mieloide Acuta e quello di ricerca focalizzato sullo sviluppo delle nuove molecole.

I Centri di ricerca della Daiichi Sankyo Cancer Enterprise includono due laboratori di bio/immuno-oncologia e “small molecules” in Giappone e Plexxikon Inc. a Berkeley (California), e il centro di R&S sulla struttura delle “small molecules”. Tra i composti che si trovano nella fase cruciale di sviluppo figurano: [fam-] trastuzumab deruxtecan, un farmaco anticorpo-coniugato (ADC) per i carcinomi HER2-positivi della mammella, dello stomaco ed altri, il quizartinib, un inibitore orale selettivo di FLT3 per la leucemia mieloide acuta (AML) con mutazioni di FLT3-ITD di nuova diagnosi e recidivante/refrattaria, e il pexidartinib, un inibitore orale di CSF-1R per il tumore tenosinoviale a cellule giganti (TGCT). Per maggiori informazioni, consultare www.DSCancerEnterprise.com

 

Contatti

Riferimenti

1 Inamura, K. et al. Oncotarget. 2017; 8(17):28725-28735.

2 Zaman, S. et al. OncoTargets and Therapy 2019;12:1781–1790

3 Zaman, S. et al. OncoTargets and Therapy 2019;12:1781–1790

4 Zeng, P. et al. Nature Scientific Reports 2016;6: e33658.

5 Shvartsur, A. et al. Genes & Cancer 2015; 6(3-4):84-105.

6 Inamura, K. et al. Oncotarget. 2017; 8(17):28725-28735

7 Zoppoli G et al. Putative DNA/RNA helicase Schlafen-11 (SLFN11) sensitizes

cancer cells to DNA-damaging agents. Proc Natl Acad Sci 2012;109:15030–5.

8 Bray F, et al CA: Cancer J. Clin 2018;68:394-424. Global Cancer Statistics 2018

9 American Cancer Society. Lung Cancer Prevention and Early Detection. 2019.

10 American Cancer Society. Types of Non-Small Cell Lung Cancer. 2019.

11 Economopoulou and Mountzios. Ann Transl Med 2018 Apr; 6(8): 138.