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Carcinoma mammario metastatico HER2+: Trastuzumab deruxtecan ha ridotto il rischio di progressione della malattia del 72% rispetto a trastuzumab Emtansine (T-DM1) 2024-05-20T01:45:33+02:00 TCPDF 2024-05-20T01:45:33+02:00 2024-05-20T01:45:33+02:00 TCPDF 6.5.0 (http://www.tcpdf.org) uuid:4e55a3e4-3f2f-1a9b-427f-db5c34e67ea3 uuid:4e55a3e4-3f2f-1a9b-427f-db5c34e67ea3 http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 46 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [17 0 R /FitH null] /Metadata 45 0 R >> endobj xref 0 47 0000000000 65535 f 0000012809 00000 n 0000050042 00000 n 0000012897 00000 n 0000013003 00000 n 0000050192 00000 n 0000013114 00000 n 0000050451 00000 n 0000050695 00000 n 0000050965 00000 n 0000051210 00000 n 0000051456 00000 n 0000051702 00000 n 0000051948 00000 n 0000052194 00000 n 0000052448 00000 n 0000052940 00000 n 0000000015 00000 n 0000000485 00000 n 0000001869 00000 n 0000002321 00000 n 0000005255 00000 n 0000005707 00000 n 0000008347 00000 n 0000008871 00000 n 0000012055 00000 n 0000012526 00000 n 0000013228 00000 n 0000024912 00000 n 0000024119 00000 n 0000016449 00000 n 0000015889 00000 n 0000015036 00000 n 0000014980 00000 n 0000014448 00000 n 0000041542 00000 n 0000033872 00000 n 0000033412 00000 n 0000015637 00000 n 0000015222 00000 n 0000016196 00000 n 0000024600 00000 n 0000033620 00000 n 0000033597 00000 n 0000053158 00000 n 0000054367 00000 n 0000059567 00000 n trailer << /Size 47 /Root 46 0 R /Info 44 0 R /ID [ <4e55a3e43f2f1a9b427fdb5c34e67ea3> <4e55a3e43f2f1a9b427fdb5c34e67ea3> ] >> startxref 59777 %%EOF

Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) 2021. Carcinoma mammario metastatico HER2+: Trastuzumab deruxtecan ha ridotto il rischio di progressione della malattia del 72% rispetto a trastuzumab Emtansine (T-DM1)

Prodotti

Al Presidential Symposium dell’ESMO 2021 sono stati presentati i nuovi rivoluzionari risultati dello studio head-to-head di fase 3 DESTINY-Breast03 su trastuzumab deruxtecan, che supportano l’anticorpo monoclonale coniugato di Daiichi Sankyo e AstraZeneca quale nuovo potenziale standard di cura per le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo precedentemente trattate con trastuzumab e taxano.

Al congresso sono stati inoltre presentati i dati aggiornati dello studio di fase 2 DESTINY-Breast01 che hanno mostrato un imponente risultato con 29,1 mesi di sopravvivenza globale mediana in pazienti HER2-positive precedentemente trattate con due o più regimi terapeutici a base di anti-HER2.

Tokyo, Monaco e Basking Ridge, 18 settembre 2021 - Trastuzumab deruxtecan, l’anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) anti-HER2 di Daiichi Sankyo e AstraZeneca, ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore rispetto a trastuzumab emtansine (T-DM1), l’ADC anti-HER2 attualmente approvato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e taxano. I risultati positivi dello studio head-to-head di fase 3 DESTINY-Breast03 stati presentati oggi come prima late-breaking presentation (#LBA1) del Presidential Symposium al Congresso Virtuale della Società Europea di Oncologia Medica 2021 (#ESMO21).

In un'analisi ad interim pre-specificata di DESTINY-Breast03, trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 72% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a T-DM1 (hazard ratio [HR] = 0,28; 95% CI: 0,22-0,37; p=7,8x10-22). Dopo 15,5 e 13,9 mesi di follow-up nei bracci di trattamento con trastuzumab deruxtecan e T-DM1 rispettivamente, la PFS mediana per le pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan non è stata raggiunta (95% CI: 18,5-NE) rispetto ai 6,8 mesi per T-DM1 (95% CI: 5,6-8,2), come da revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Nell'analisi dell'endpoint secondario chiave della PFS valutata dagli sperimentatori, le pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan hanno ottenuto un miglioramento di tre volte e mezza maggiore con una PFS di 25,1 mesi (95% CI: 22,1-NE) rispetto a 7,2 mesi (95% CI: 6,8-8,3) con T-DM1 (HR = 0,26; 95% CI: 0,20-0,35; p=6,5x10-24). Un consistente beneficio in termini di PFS è stato osservato nei sottogruppi chiave di pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan, comprese quelle con storia di metastasi cerebrali stabili.

Si è osservata una forte tendenza verso una migliore sopravvivenza globale (OS) per trastuzumab deruxtecan (HR=0,56; 95% CI: 0,36-0,86; p=0,007172), sebbene l'endpoint secondario della sopravvivenza globale (OS) non sia ancora maturo e non statisticamente significativo. Quasi tutte le pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan erano vive a un anno, ovvero il 94,1% (95% CI: 90,3-96,4) rispetto all'85,9% (95%) di quelle nel braccio T-DM1 (95% CI: 80,9-89,7).

Nel braccio trastuzumab deruxtecan, Il tasso di risposta obiettiva confermata (ORR) è più che raddoppiato rispetto al braccio T-DM1, con percentuali del 79,7% (n=208; 95% CI: 74,3-84,4) rispetto al 34,2% (n=90; 95% CI: 28,5-40,3). Quarantadue (16,1%) risposte complete (CR) e 166 (63,6%) risposte parziali (PR) sono state osservate nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan rispetto a 23 (8,7%) CR e 67 (25,5%) PR nei pazienti trattati con T-DM1.

"Le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sottoposte a precedenti terapie, tipicamente vanno incontro a una progressione della malattia in meno di un anno, con i trattamenti anti-HER2 attualmente disponibili. - Ha spiegato Javier Cortés, MD, PhD, Capo dell’International Breast Cancer Center (IBCC) di Barcellona. – Il grande e consistente beneficio riscontrato in tutti gli endpoint chiave di efficacia e nei sottogruppi di pazienti che hanno ricevuto trastuzumab deruxtecan in DESTINY-Breast03, sono notevoli e supportano il potenziale di trastuzumab deruxtecan di diventare il nuovo standard di cura per le pazienti precedentemente trattate per il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo."

 “Il beneficio osservato è di un’entità mai riscontrata prima nel carcinoma mammario. Non solo cambierà lo standard di cura, ma dimostra l’enorme potenziale di questa classe di farmaci a target molecolare, le cui prospettive appaiono brillanti sia in termini di utilizzo in fase sempre più precoce, sia in termini di sviluppo di nuove molecole all’interno della stessa classe”, ha commentato Giampaolo Bianchini, Responsabile del Gruppo Mammella, IRCCS Ospedale S. Raffaele di Milano, il centro che in Italia ha arruolato il maggior numero di pazienti nello studio Destiny Breast-03.

Nello studio DESTINY-Breast03, il profilo di sicurezza relativamente agli eventi avversi più comuni con trastuzumab deruxtecan è risultato in linea con gli studi clinici precedenti, senza nuovi segnali di sicurezza identificati. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore correlati al trattamento nel braccio di trastuzumab deruxtecan sono stati neutropenia (19,1%), trombocitopenia (7,0%), leucopenia (6,6%), nausea (6,6%), anemia (5,8%), fatigue (5,1%), vomito (1,6%), aumento delle ALT (1,6%), inappetenza (1,2%), aumento delle AST (0,8%), diarrea (0,4%), alopecia (0,4%). Complessivamente, il 10,5% delle pazienti ha avuto una malattia polmonare interstiziale (ILD) confermata o una polmonite correlata al trattamento, come valutato da un comitato di aggiudicazione indipendente. La maggior parte degli eventi ILD (9,7%) era principalmente di basso grado: grado 1 (2,7%) o grado 2 (7,0%), con due eventi di grado 3 (0,8%) riportati. Non si sono verificati eventi di ILD o di polmonite di grado 4 o 5.

"I primi dati di sopravvivenza, che valutano trastuzumab deruxtecan rispetto ad un altro ADC anti-HER2, mostrano che quasi tutte le pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan erano vive dopo un anno, ed è un'indicazione positiva del potenziale di questo farmaco di trasformare lo scenario di trattamento del carcinoma metastatico HER2-positivo -  Ha dichiarato Ken Takeshita, MD, Capo globale del dipartimento Ricerca e Sviluppo di Daiichi Sankyo - Questi dati di riferimento costituiranno la base delle nostre argomentazioni presso le autorità sanitarie a livello internazionale, affinché le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sottoposte a precedenti terapie abbiano la possibilità di avere trastuzumab deruxtecan come opzione di trattamento più efficace."

"I risultati presentati qui al Congresso ESMO sono rivoluzionari; nel trial DESTINY-Breast03, trastuzumab deruxtecan ha triplicato la sopravvivenza libera da progressione, come hanno valutato dagli investigatori, e ha fornito un tasso di controllo della malattia superiore al 95% rispetto al 77% del T-DM1. - Ha commentato Susan Galbraith, MBBChir, PhD, Vice Presidente Esecutivo del dipartimento di Ricerca e Sviluppo in Oncologia di AstraZeneca. - Inoltre, in questo studio è risultato incoraggiante il profilo di sicurezza, senza alcun evento di malattia polmonare interstiziale di grado 4 o 5. Questi dati senza precedenti rappresentano un potenziale cambiamento di paradigma nel trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo e mostrano il potenziale di trastuzumab deruxtecan di  trasformare  la vita di più pazienti nelle fasi più precoci del trattamento."

Tutte le pazienti arruolate nello studio DESTINY-Breast03 avevano ricevuto almeno una terapia precedente, incluso trastuzumab (trastuzumab deruxtecan = 99.6%; T-DM1 = 99. 6%), pertuzumab (trastuzumab deruxtecan = 62,1%; T-DM1 = 60,1%), un TKI anti-HER2 (trastuzumab deruxtecan = 16,1%; T-DM1 = 13,7%) o un altro anticorpo o ADC anti-HER2 (trastuzumab deruxtecan = 0,8%; T-DM1 = 1,1%). All'inizio dello studio, il 23,8% delle pazienti nel braccio trastuzumab deruxtecan e il 19,8% delle pazienti nel braccio T-DM1 avevano metastasi cerebrali stabili. Al momento del cut-off dei dati, il 21 maggio 2021, 132 pazienti sono rimaste in trattamento con trastuzumab deruxtecan e 47 pazienti con T-DM1.

Risultati aggiornati dal trial DESTINY-Breast01

All'ESMO sono stati presentati anche i risultati aggiornati dello studio registrativo di fase 2 DESTINY-Breast01, in cui trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) ha continuato a dimostrare una marcata efficacia e risposte durature in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo precedentemente trattate con due o più regimi terapeutici anti-HER2. Con un follow-up mediano di 26,5 mesi, è stato osservato un aumento continuo della risposta nelle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan, con un tasso di risposta obiettiva (ORR) aggiornato del 62,0% (n=114,9 5% CI: 54,4-69,0), inclusa un'ulteriore risposta completa (CR) (7,1%). È stata anche osservata una durata della risposta (DoR) mediana di 18,2 mesi (95% CI: 15,0-NE). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 19,4 mesi (95% CI: 14,1-25,0). In un'analisi esplorativa della sopravvivenza globale (OS) con un follow-up mediano di 31,1 mesi (95% CI: 30.7-32.0), valutata con una maggiore maturità del dato (52%), la OS mediana aggiornata è stata di 29,1 mesi (95% CI:24,6-36,1).

Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan nello studio DESTINY-Breast01 continua ad essere in linea con quanto osservato in precedenza. Al cut-off dei dati del 26 marzo 2021 è stato segnalato un nuovo caso di ILD o polmonite di grado 1, come determinato da un comitato di aggiudicazione indipendente.

Contatti

Riferimenti

[I] Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

[II] Ahn S, et al. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34–44.

[III] Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;852748

[IV] Pillai R, et al. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.

[V] Barok M, et al. Breast Cancer Res. 2014; 16(2):209.

[VI] Mounsey L, et al. Clin Breast Cancer. 2018;18(1):29-37

[VII] Martínez-Sáez O, Prat A. JCO Oncol Pract. 2021. 10.1200/OP.21.00172.