%PDF-1.7 % 15 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240425090006+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 16 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 5 0 R 7 0 R ] /PZ 1 >> endobj 16 0 obj <> stream xZrH+f*Ӏ,?Tfq-hN54T3e>c-H=ɀ, s}ײ|>M^ f[vG謞mDb` Gy[A ӏ4:=@T>p'nmJu߶"Kectth[y \4{_`zFΟ'˂=, ,iu#vq],pNny C oDP@C&2(sB^X$ Jȴҏ]n x2)8p8 J  NT PPdeޡ%Pǐ& 28?vS3jqo1By> מ}-Ȁ=pl? f]^Q84H| `ϳO&g9+d76=y.cF6 ,xu b(p,ZblУ1<5 5C \ b>G6 4DGQ.2%p\QRo(t(N(NOOOӨ:52K8hxE[<ׁ:::BcsXh:]! C…Q IUcP}ߋ6,o[>kD uf]U!"&dWB'#^Wykɘ`*cLaV'Gu1>;;OH>J*'>+;X:dz&n ߳ R@qr^-pl˭h)_̷a# K꛸j}g0 cbLvg帮kf1V-L8yp%1^R}zsSn%hwjS60ً,F} kht5&T|xDϊ 2Dr>t*`qC VR4/1Pd >'Z2qx׫0IUxˤcVc Al}P C&uLˊE2AdCF321 F.2x6@u[L"M:&M qI%%TGV3l5R*!p8m<7SW%\Pg讯yu˩I Jt }A&b@i9[r8yg%]$ nx(+#́N Ċt>n˺hjT âۓ'NڬnVWk]hƷ3@g!r\6O endstream endobj 17 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240425090006+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 18 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /PZ 1 >> endobj 18 0 obj <> stream xM(,Eڅ}R%d955Zwwa ٱGuom h6eJl 㝚B"4 %"_?VY4_-]~߈_F 9܈yмFU/H +EE|*/5!V/K(zUJ,4V(~Ǐ{o_vʹIӽP9ipYh⛕_N7ò{6^O_Ŧ3yZ)Y(s=i9&4 ϶J_dW)eAmswڅo6lwq4lij Љ};t}i8c7xhF/M?Ӹ5_DMm!dc[`o"4d l{Ѻz 2kfQ)-u+|iCX7µuMhY4mhE)kĵƶ>kQ,6:"o 4ߚ*OZi! Dz4|keʙ9nnc)ӱ,FE>jp-9ޗn^$>7@sItA C l{d Z,0Q tPO@F47Pm*EI g^d${ ;4Z284TDRz$fZji05x@nld}HTM2!+@gɲV6bP;'@7Z2 HlXh:AkpѲ<µAq\2߀#&z5dF\k)uJKx.rWnoȩ`DX*~yB Ocd ]\.݀t bzA ?HXza!_6 7W:ghiBlpM3]%ʮQhsu7*VsFn$P9ƶRxu#L{*ʕ5P<=Rxy&-U<H9DI$oU5Im#}y s_(/yUsʗ?ʫ/4HRm~99z7F]%Ű>a=Hİz= R*]wKJpVu'l^Rhi `chZ{jXFݕ \ C@ē[ޓawa|[2g/j2 eMlb ,ontのbF:BP}IٱaKmOd iK!сtl I P-HǔCb274;tښtH ] D 5@騒tHD%Ij!فtlI:$z)D _-%@rR&1tLM:A:$r|۔iDINW4פ2+I'^KbGt tڒt tl UdN(I"Hǖ!, q5s@:mI:A:LP ]#Kҁұe 鸚t W\#$Nґ5`tTI:L 0@:& R+IcKP=}M: jQc(Nf 'jtEC4iE:$ _m*\$MM: ;s^%nXWNd&q%@$qMH &WDlZ2!3H֤J!u9d r&t tt5I5@t tlPFդ2_I:A: DI-騒t ttT%\Q%@$҉4u阚tл _DUE<3͓*I(3OmX"5@ؒt PMVI ӖӰ$O HGդ qN4HG ƻG:ɻI da S6g)+kEܕRJӖӓ}q'-o=/9wirݻϔ#n v*~倴(:&JrtSRW)YjYEb]ˋ'm%; fȻ3 DΘ| dޝ@[U;*f̻3`;3e0."vg,J02θY -&7,m,;cU,,"oh"؊YX&fx&m؝$&x,m,,Yl,,YT,b(kM$'~e)b,`,H`]1 ˔5`,Hز`b0K(E0+RMp0̢ fad +faOYؕ,H,b">fI<&0K͕2YXqޑHݙP1 dޝ(2 W&wg\,,YڂY Lɢdޝi fab *fab faʀ4b(ǭ0ʐ*fᖁYt,,YLT!YB,lD0.E0*:b+fYXd<3͓3Zӕkd5qwTrù0[ޝM5qwTƒ D9eqw&T{wgt,<,s ޝl1M@9]ݸOPz' یCofRW$#of버4L:Փ1>͕Bne=/zHc:txÞjCVXȦV,*ڦd\)`*NY,Wʹr\bR55J9[X+ l f\)WXKJi̕r',+|bRΕv 5Jb\۔E6WʹR\ĮJxלJ˕rJrX,WU,2y˕rfT)皒r\bR,+NX,W2͕r',*|SXe +NX,WU,+|J˕rmbRb\)wbRΔ,+*˕ry'AOX,WU,+NX,U,+LuT)i0XkK˕rm}r\(Y,VʝXfT)TbRT),+ڒRS#J9,+ڒr\+|bRb\)gβX %JRjj˕rd\)竀*LbR%JBZ5Jr\bRr)Y,U]T)j˕rJR\IHaX)<,+*KrRVk5J9ה,+*˕rf\)WXlXú*01~=S7Hu33.8i4t{+K(PG6t|'0XK[O11[L7 /Q_wO4񊭻dRKo7Q$njZA>v;2['a͔wo@>뷈LH!T gBb8U0Df2Cd nqB  ,Ȇ   gB pb8p`8pj); *  =p(}N 3ÙXÕ*ڊXé 2Ù"aN6ñ ñ+YL-h KךP?W Dz[ͩ$`H;`8W1`8]0`P$lY+QV2wN "|I; +cقXÅ"gB熊R )ؕpvz0\~' wL`x؁2EXA pÅx=NZds õA "år"Wn.36&1T Έkݘ.T  gQ:Gb8S9Rb8U1d0jD鞉|ʉBp,=$1Sb8]1dM NU 2΋2H$ U@I *2 %0NU!-1\[1 gE(ù*Fb86"Ή2T'UXO V ǽ+;_dm%1 gE9]%3ԖU rù0éjrM _%qb8%);2U Ù6%8`s gr9k@w8ub"fCI%b u߻(!;$[KθM.euO~?fӌ@Sz CLrFۈG?~ð_[,L&G?~o"+#J[A=/?tp^pͮ?n?n+yHjuzo6+OaC-vIF͋<鴒;T L(=sf,_׵vVlm GD%m~ZU oo꺟oJWʳ-t%~ї/)`v(y(Hqp72wq9 ;"7~;^\&U8FFW^|=,iىp;5ҫO@aC0 x<+|-h1lz;_Zy֚_iJfP8RaOc?5K<9ѐvF~]1~tv 6v<)˧~ yd8t:asܭGdi[dadܫXS_=vy۞q;=}n(l!& H(,\ +tܴsOq{=@h>3馘zS>=򇏺B8[cw>7"$9 OOqi!0iq}~t]i|8 ؚ&8bPywk x曓mh_E%߱]הEb}V 5Yb&F3Mlxt \}3mCfds3N!11L]N^xy8?:DҭK۾PGyyѰurQ/F} pd9n oCQkx6 J/ez/ϋ޹&U-&J>] 8sc:*џDKh$@j\3bc*ȇ)fc=$pq?>sw,'لpT#;IJNߕsүm~srCY endstream endobj 19 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240425090006+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 20 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 9 0 R 10 0 R 11 0 R 12 0 R ] /PZ 1 >> endobj 20 0 obj <> stream x\rF+z5IjlWVXNjRJhfdЩg g91v7HJ\RlŤ< 1/za2@~\pƈR2y!²uufjf]/~aUC}޽v.F` (>$ܐ- mxƮoXW͚/Xƾ;ϟ?}vlkeSUefUoB6ٸC%La> GuݰE^n؀06}X_4 Zp@k={|vzAlK},nCpiL^ l86Lai-:߫a73v"4/{K- %3eN{~SCvlk a}igh=Ё 21,›7TqB{e2ҵ- jlG(3ԑ+..?g Vf*<C}P1&mt3oբ+VW,t THC]2?O6A!acP)[/pE C9mTo1< ˗Cݼ^E:fYefа[jv3>ű7*ײ!lD0PruEyB"WV9Ub,2ג:%40LX|"XatŽP6P?% eYH4 Uќʆ5WM.(ގaoE1[n'Vr.B*Mldٺы6YX.berZlժrա"]ᨹS;Z&-=btZ6fհUk:\ZQS&)Tw&~3mYN h:^7f&6}րHos;ssYԕVyXc< nsJ邾t縼`Ue`?V%OئEk{̴M.ӆz1ѓ Sh7#zDN.]6}M@W}G0gy=ⲁ閱'Mz̤M-\k0_3: %r:8#UۣύAx62W=,RM%3?|b~#>mUn/Tn/^4EFDC8L!/ ≼L2{QcCԱe3e2S6\B7Kſ)(rm~=6=3yO}ܴ^}&'?n*9+?FƝODn#g!wѡ2Pjexǩ{W' Ǽe|U/?qtTsK.wa\(5mxdN2<~T )ІрC .hv{R:IXu5FZ hnKf`.KOcKOcprܵl@Rib[2;!6qZpTmɀPҔ>\\.ײ4:+mፑ&hҹ.LYciutZhpqxqkq_jD˒DH@v Ըm-'檭a ]h)2mqhy$<eP۲ɀV XJ<[',X'ɀ,X Ls"$bY0*Iqs756_KzA_r$rҥؚxׄfl^cձzX{8txhkB{[.3鄿}7[#{jyKFҿ7{qI^U՝˧A:-ѠTgܦm]E#__{5~thEY쥠!)Z&)YX0nfD&#+ZxO~E}@~G:n:>O-R endstream endobj 21 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20240425090006+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 22 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 13 0 R 14 0 R ] /PZ 1 >> endobj 22 0 obj <> stream xZrE}WcRE鹄'%*$V(Y2R.!|/g.k)G[G=}9gVj+)z_觟2%ը3r+ۃGGL|qьoF_ww||#lJuҿ<>?zɊ~8:>if^w-8ag%^59\T޳)tt,K)ƷMJU_gz~-?Ge%wZ+/B 9}gÐsPf$2qBfRX R72nCY=v9|Ni5Gi7]'t8OiݤOբlj75Otv{FQ:S&ު`M"Ģ/LPYiZ7L3V5]ͣvheG?a4 " Ё7:&h.A[t4_fn_N;<;5ͷt|~ڭ';NC:$=]릟额toV&KHfnzwRiQi]Rfن~?}h=^ {E_^]˕ ɋ*#ȚsEW 6%E9N)XKh7dzB+i"FP~ vٹSaާ7b[U]k?3|uܮ;zJUS[ C8 !t25) BW9 < jmZd,1 UibȠ!T:/A';] N5>|,k=GoU bXkLq,DKkb` oe@BA\1F;30rJuA-#lED '5y.va* [ 2 tCv($*v|NkmTEi+6&jHQ]m\vt_|@2&z,W .UNx^kNwZ N|2aZDebA"v6h]1`PL\Ae,2+̠x6sqPs M] \2P>Xv<DM၊(KkKf GhBiFU QTaX6w(dY(=񮴈G֨m@DJ]ŀ9{`P.*SQ!$2&愥`H]zP#jnءlV(.֠^\sPlP14HL:B]U ]/4( sMa]-c_r>Z ȑ@Z;$R#8kk{C 9у* =X иB]3%jS 8ܷhzD>hJPZ}'j$C"ÁRWZW&R?|2f#S t@GZCNr6Џ ewjqu&8%@8~T'0j8SiDB2KJN,’ȁ$ԋPA2r);YS|1`ci`&Gkj0.Tf "US`*X=hFUm˽p,i19\-;bCͿ8v>  -EfʋY朎*YNgj<x/X endstream endobj 1 0 obj << /Type /Pages /Kids [ 15 0 R 17 0 R 19 0 R 21 0 R ] /Count 4 >> endobj 3 0 obj <> endobj 4 0 obj <> endobj 6 0 obj <> endobj 8 0 obj <> endobj 23 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ExtGState <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 848 >> stream xWmO0^c$H (똆AIC|J(ՠemIªل׹Gdw7>9<GkDžaW$<"H2|R(29:9$^-e>..y.Gd:|VCd` ')ɮB(TEҒ %% E֙ J,$BDO&D>MH0-6=C.h&CfR\ X+b :Nic*k+ p.}&xs|"8 n,v )W-6o=߸hNftK:M[ۀr!e\KeAky$RP<⺍pxup8>H  M{qI3_w,縲eGfNՑmna.hȓjYU,b\2OuyZ6#sC͚3gkriӲ ly#4]kDfu |w*lm O镸080iIsӵһ%7/i\XJ.̚5K5jM9aq'wqh%Q*i gyQ(p]5'CԫkSuRCln_*9{.+|FAqp-Pg*O hsRՎSJ&`1U$GBHB-K5NюG~?Rh#%SkC3a-r"7αը $O+ o endstream endobj 30 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 220 >> stream x]M0EԅIтUqEڅ̿7.:Ãۼ{?bb_"YiFgTT&IF |Sk=(PB{U!Z]?s{7mCwoTbV DH)iRHK 4 A&J0;*UaVj&T]Y-v|OɄzUx5>w I endstream endobj 29 0 obj <> endobj 28 0 obj <> endobj 35 0 obj [250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 564 0 333 250 0 500 500 500 500 500 0 500 500 500 500 0 0 0 0 0 0 921 0 0 0 722 611 556 722 722 0 0 0 0 889 0 0 556 0 667 556 0 0 0 0 0 0 611 0 0 0 0 0 0 444 500 444 500 444 0 0 500 278 0 500 278 778 500 500 500 0 333 389 278 500 500 722 500 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 333 ] endobj 34 0 obj <> endobj 27 0 obj <> stream x  Om7^ Oa endstream endobj 36 0 obj <> stream x nH@o endstream endobj 26 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 25 0 obj <> stream x  Om783  endstream endobj 37 0 obj <> stream x nH@paX endstream endobj 24 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > endobj 39 0 obj [250 ] endobj 38 0 obj <> endobj 32 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 31 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > /XObject <> >> endobj 5 0 obj <> /H /I>> endobj 7 0 obj <> /H /I>> endobj 9 0 obj <> /H /I>> endobj 10 0 obj <> /H /I>> endobj 11 0 obj <> /H /I>> endobj 12 0 obj <> /H /I>> endobj 13 0 obj <> /H /I>> endobj 14 0 obj <> /H /I>> endobj 40 0 obj << /Title (L acido Bempedoico riduce significativamente il colesterolo LDL in aggiunta alla terapia con statine. I risultati del trial CLEAR Wisdom pubblicati sul JAMA) /Author (Daiichi Sankyo) /Subject (L acido Bempedoico riduce significativamente il colesterolo LDL in aggiunta alla terapia con statine. I risultati del trial CLEAR Wisdom pubblicati sul JAMA) /Creator (TCPDF) /Producer (TCPDF 6.5.0 \(http://www.tcpdf.org\)) /CreationDate (D:20240425090006+02'00') /ModDate (D:20240425090006+02'00') /Trapped /False >> endobj 41 0 obj << /Type /Metadata /Subtype /XML /Length 4975 >> stream application/pdf L’acido Bempedoico riduce significativamente il colesterolo LDL in aggiunta alla terapia con statine. I risultati del trial CLEAR Wisdom pubblicati sul JAMA Daiichi Sankyo L’acido Bempedoico riduce significativamente il colesterolo LDL in aggiunta alla terapia con statine. I risultati del trial CLEAR Wisdom pubblicati sul JAMA 2024-04-25T09:00:06+02:00 TCPDF 2024-04-25T09:00:06+02:00 2024-04-25T09:00:06+02:00 TCPDF 6.5.0 (http://www.tcpdf.org) uuid:8a8b079f-57ef-6ff9-0bf2-fdf5cf691afa uuid:8a8b079f-57ef-6ff9-0bf2-fdf5cf691afa http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 42 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [15 0 R /FitH null] /Metadata 41 0 R >> endobj xref 0 43 0000000000 65535 f 0000014813 00000 n 0000052157 00000 n 0000014894 00000 n 0000015000 00000 n 0000052317 00000 n 0000015111 00000 n 0000052577 00000 n 0000015225 00000 n 0000052784 00000 n 0000052991 00000 n 0000053199 00000 n 0000053407 00000 n 0000053652 00000 n 0000054081 00000 n 0000000015 00000 n 0000000491 00000 n 0000002054 00000 n 0000002506 00000 n 0000009068 00000 n 0000009559 00000 n 0000012453 00000 n 0000012931 00000 n 0000015343 00000 n 0000027027 00000 n 0000026234 00000 n 0000018564 00000 n 0000018004 00000 n 0000017151 00000 n 0000017095 00000 n 0000016563 00000 n 0000043657 00000 n 0000035987 00000 n 0000035527 00000 n 0000017752 00000 n 0000017337 00000 n 0000018311 00000 n 0000026715 00000 n 0000035735 00000 n 0000035712 00000 n 0000054299 00000 n 0000055212 00000 n 0000060270 00000 n trailer << /Size 43 /Root 42 0 R /Info 40 0 R /ID [ <8a8b079f57ef6ff90bf2fdf5cf691afa> <8a8b079f57ef6ff90bf2fdf5cf691afa> ] >> startxref 60480 %%EOF

L’acido Bempedoico riduce significativamente il colesterolo LDL in aggiunta alla terapia con statine. I risultati del trial CLEAR Wisdom pubblicati sul JAMA

L’Acido Bempedoico, un inibitore orale dell’adenosina trifosfato (ATP) citrato liasi (ACL) che riduce la sintesi del colesterolo nel fegato, è attualmente in fase di valutazione regolatoria. Somministrato a pazienti in terapia con statine alla massima dose tollerata, ha dimostrato in 12 settimane una ulteriore riduzione del colesterolo LDL del 17%, e l’effetto si è protratto nelle 52 settimane dello studio. I risultati del trial di Fase III pubblicati sul JAMA- Journal of American Medical Association.

Roma, 13 novembre 2019 – L’acido bempedoico ha dimostrato una ulteriore riduzione del colesterolo LDL del 17% nei pazienti che assumono una terapia a base di statine alla massima dose tollerata, e l’effetto si è protratto nelle 52 settimane dello studio.  I risultati del trial CLEAR Wisdom sono stati pubblicati oggi sul Journal of the American Medical Association (JAMA).[1]  La richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio dell’acido bempedoico, è attualmente sottoposta a valutazione da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e della Food and Drug Administration (FDA).

CLEAR Wisdom è il trial di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, che ha valutato l’efficacia, la sicurezza a lungo termine e la tollerabilità dell’acido bempedoico 180 mg, rispetto al placebo, in 779 pazienti affetti da malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) e/o ipercolesterolemia eterozigote familiare (HeFH) non adeguatamente controllata con le attuali terapie ipolipemizzanti, in trattamento con statine alla massima dose tollerata.1

Nela pubblicazione del JAMA, oltre all’endpoint primario di efficacia rappresentato dalla riduzione del colesterolo LDL a 12 settimane, sono riportati i principali endpoint secondari di sicurezza e tollerabilità fino a 52 settimane. L’articolo riporta che l’acido bempedoico1:

  • Ha ridotto significativamente il C-LDL del 17% in aggiunta alla terapia di 12 settimane a base di statine alla massima dose tollerata, con quasi tutti i pazienti (85%) che ricevevano statine a intensità moderata o alta, e l’effetto si è protratto per le 52 settimane dello studio;  
  • Ha significativamente ridotto del 19% la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP), un importante marker dell’infiammazione associata a malattia cardiovascolare, e l’effetto si è protratto per le 52 settimane dello studio.
  •  A 12 settimane non ha peggiorato i valori dell’emoglobina A1c (HbA1c) (- 0,21% vs. placebo) nei pazienti con diabete.
  • A 52 settimane ha fatto registrare una frequenza di eventi avversi comparabile a quella osservata nel gruppo placebo (acido bempedoico 70% vs placebo 71%) e, nello stesso periodo, una simile percentuale di pazienti che hanno presentato eventi avversi gravi (acido bempedoico 20% vs placebo 19%);
  • Ha fatto registrare un’incidenza di eventi avversi cardiaci maggiori del 2,7%, mentre quella con placebo è stata del 4.7%.

“Il trial CLEAR Wisdom ha dimostrato che l’acido bempedoico ha portato ad una ulteriore riduzione del colesterolo LDL nei pazienti che assumevano una terapia di background a base di statine alla massima dose tollerata, con un profilo di eventi avversi totali comparabile a quello del placebo” ha spiegato Anne C. Goldberg MD, FACP, FAHA, FNLA, Professore di Medicina nella Divisione di Endocrinologia, Metabolismo e Ricerca lipidica alla Washington University di St. Louis, nonché principale autore dello studio – Questi risultati sono coerenti con quelli osservati nello Studio 1 o CLEAR Harmony, il più ampio studio di fase III a lungo termine sull’acido bempedoico, pubblicato qualche mese fa sul New England Journal of Medicine. Questi risultati, ottenuti dal programma di sviluppo di fase III, dimostrano che l’acido bempedoico ha il potenziale per diventare un’opzione di trattamento per i pazienti ad alto rischio che richiedono una ulteriore riduzione di C-LDL.”

“Crediamo che l’acido bempedoico risponderà ad un importante bisogno non soddisfatto per pazienti che richiedono una ulteriore riduzione del colesterolo LDL perché non raggiungono i target ottimali con le terapie  ipolipemizzanti orali esistenti -  ha dichiarato Wolfgang Zierhut, MD, responsabile del dipartimento Antithrombotic and Cardiovascular Medical Affairs di Daiichi Sankyo Europa – Molti pazienti restano ad alto rischio di eventi cardiovascolari e necessitano di ulteriori opzioni di trattamento per raggiungere i loro obiettivi di C-LDL. Ciò è persino più pertinente visto che le ultime linee guida suggeriscono di ridurre ulteriormente tali livelli al fine di fornire una protezione ottimale” 

Disegno dello Studio 2 di Fase III (1002-047 conosciuto anche come CLEAR Wisdom)

Lo studio registrativo di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, ha valutato l'efficacia e la sicurezza di acido bempedoico 180 mg al giorno rispetto al placebo.

Lo studio è stato condotto in 86 centri in Nord America ed Europa. Un totale di 779 pazienti sono stati randomizzati per ricevere acido bempedoico o placebo in rapporto 2:1. L'obiettivo principale era valutare l’efficacia a 12 settimane nella riduzione del C-LDL dell’acido bempedoico rispetto al placebo. Gli obiettivi secondari comprendevano: la valutazione della sicurezza e tollerabilità dell’acido bempedoico rispetto al placebo, l’efficacia dell’acido bempedoico rispetto al placebo nel ridurre il C-LDL a 24 e 52 settimane, e gli effetti dell’acido bempedoico sugli altri marker di rischio dopo 12 settimane di trattamento, inclusi hsCRP and HbA1c,.

Acido Bempedoico

L'acido bempedoico è un inibitore orale dell’ATP citrato liasi (ACL) che, con un meccanismo d'azione mirato, riduce la biosintesi del colesterolo nel fegato, riducendo i livelli di C-LDL in circolo.[i],[ii] Utilizzato in monosomministrazione giornaliera, è destinato a pazienti affetti da ipercolesterolemia e/o ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) che necessitano di una ulteriore riduzione di C-LDL, nonostante abbiano ricevuto statine alla massima dose tollerata.

L'acido bempedoico ha una modalità d'azione unica e innovativa, complementare a quella di altre terapie ipolipemizzanti come le statine..[iii] Grazie alla sua specifica modalità d'azione sul fegato, l'acido bempedoico ha una ridotta potenzialità di indurre gli effetti collaterali a carico dell’apparato muscolare associati all’uso delle statine, e determina una riduzione ulteriore del C-LDL rispetto alla monoterapia con statine nei trial clinici.2

L'acido bempedoico in monoterapia (180 mg) e l’associazione fissa di acido bempedoico/ezetimibe (180 mg/10 mg) in compresse, sono attualmente in corso di valutazione da parte dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e della Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la riduzione del colesterolo LDL nei pazienti che non hanno raggiunto i loro livelli ottimali di C-LDL. Daiichi Sankyo Europa ha ottenuto da Esperion la licenza esclusiva per la commercializzazione di questi prodotti nell’area economica europea e in Svizzera. Le decisioni in merito all’approvazione sono attese per la prima metà del 2020.

 

Riferimenti

1.Ray KK, et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2019;380:1022–32.

2.Ballantyne CM, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis.2018;277:195–203.331

3.Laufs U, et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients with Hypercholesterolemia and Statin Intolerance. J Am Heart Assoc. 2019;8(7):e011662.