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I dati aggiornati presentati a Barcellona Daiichi Sankyo Conferenza Mondiale sul Cancro al Polmone 2019. L’ADC U3-1402 di Daiichi Sankyo ha confermato la riduzione delle dimensioni del tumore in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con EGFR mutato. 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Conferenza Mondiale sul Cancro al Polmone 2019. L’ADC U3-1402 di Daiichi Sankyo ha confermato la riduzione delle dimensioni del tumore in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con EGFR mutato. I dati aggiornati presentati a Barcellona

Press IT

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) costituisce circa l’80-85% di tutti i carcinomi al polmone, è il cancro più comune al mondo e la principale causa di morte per cancro; nel 2018 sono stati osservati circa 2,1 milioni di nuovi casi di carcinoma polmonare in tutto il mondo e approssimativamente 1,8 milioni di morti.

Alla World Conference on Lung Cancer #WCLC19 di Barcellona, Daiichi Sankyo ha presentato i risultati aggiornati del farmaco U3-1402, un farmaco anticorpo-coniugato anti HER3 in sperimentazione in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, metastatico, con mutazione EGFR e resistente agli inibitori tirosin-chinasici. Profilo di sicurezza maneggevole con sei risposte parziali confermate e una riduzione delle dimensioni del tumore in 22 dei 26 pazienti valutabili in tutto il range di dosi e che presentano diversi meccanismi di resistenza alle precedenti terapie.

Barcellona, 10 settembre 2019 – Daiichi Sankyo ha presentato oggi, in una sessione orale allo IASLC 2019 World Conference on Lung Cancer (#WCLC19) in corso a Barcellona, i dati aggiornati dello studio di fase I su U3-1402, un farmaco anticorpo-coniugato (ADC) anti HER3 in sperimentazione in 30 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico, con mutazione EGFR e resistente agli inibitori tirosin-chinasici.  I risultati aggiornati di efficacia per 26 pazienti che hanno ricevuto U3-1402 in una delle quattro coorti di dosaggio e che hanno avuto una valutazione del tumore al basale e almeno una post-basale, dimostrano sei risposte parziali confermate in tre livelli di dosaggio. Una riduzione nelle dimensioni del tumore è stata osservata in 22 pazienti in tutto il range di dosi, con un cambiamento medio migliore di -25,7% [range da -82,6% a 13,3%]. Sono state riportate risposte in pazienti con o senza anamnesi di metastasi al sistema nervoso centrale.  

U3-1402 è un farmaco anticorpo-coniugato che ha il potenziale per essere una terapia “first-in-class” contro l’HER3. Gli ADC sono medicinali antineoplastici mirati che veicolano una chemioterapia citotossica alle cellule neoplastiche mediante un legante su di un anticorpo monoclonale che si lega a uno specifico bersaglio espresso sulle cellule neoplastiche. Realizzato con l’impiego della tecnica DXd di Daiichi Sankyo, U3-1402 è composto da un anticorpo anti-HER3 umanizzato legato al carico farmacologico di un nuovo inibitore della topoisomerasi I, mediante un legante a base tetrapeptidica. Esso è disegnato per portare in modo mirato la chemioterapia all’interno delle cellule neoplastiche, e ridurre così l’esposizione sistemica al carico farmacologico citotossico rispetto ai meccanismi della comune chemioterapia.

Tutti i 30 pazienti arruolati nel trial erano stati sottoposti ad un precedente trattamento a base di inibitori tirosin-chinasici (TKI) dell’EGFR, inclusi 28 (93%) trattati con osimertinib. 15 pazienti (50%) avevano anche ricevuto precedente chemioterapia. Il follow-up medio è stato di 4,5 mesi. Al 3 maggio 2019, momento dell’estrazione dei dati, un totale di 17 pazienti è rimasto in trattamento.

Le analisi dell’NGS (Next-generation sequencing) e del cfDNA hanno rivelato la presenza di meccanismi di resistenza multipli alle precedenti terapie TKI dell’EGFR in pazienti che avevano sperimentato risposte parziali e riduzione del tumore mentre erano in trattamento con U3- 1402. Tre pazienti con risposta parziale confermata hanno mostrato le mutazioni T790M, che è il target di osimertinib, e C797S, che è associata alla resistenza a osimertinib. Inoltre, nell’analisi retrospettiva immunoistochimica (IHC) (n=25), tutti i tumori valutabili hanno mostrato un’espressione HER3 a vari livelli.

“Man mano che aumenta il numero dei pazienti trattati, i risultati continuano a dimostrare un’attività di U3-1402, incluse le attuali risposte parziali confermate in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico con EGFR mutante, che non rispondono più alla terapia a base di inibitori tirosin-chinasici anti-EGFR. - ha spiegato Helena Yu, medico oncologo al Memorial Sloan Kettering Cancer Center e sperimentatrice del trial –  Questi dati suggeriscono che mirare all’HER3 con U3-1402 può essere una strategia terapeutica efficace, a prescindere dai meccanismi di resistenza individuati nei setting di resistenza agli inibitori tirosin-chinasici dell’EGFR, che richiedono nuovi trattamenti di precisione”.

I dati di sicurezza preliminari su 30 pazienti che hanno ricevuto l’ADC U3-1402 ad uno dei quattro dosaggi, hanno evidenziato un profilo di sicurezza maneggevole per una esposizione al trattamento media di 3,2 mesi. La dose raccomandata per l’estensione è stata stabilita a 5,6 mg/kg. I più comuni eventi avversi osservati durante il trattamento, ad ogni grado, si sono verificati nel ≥30% di pazienti, e includevano nausea (63,3%), spossatezza (43,3%), vomito (36,7%) diminuzione del numero delle piastrine (30%). Uno di questi eventi di grado ≥3 si è verificato in più del 10% di pazienti (diminuzione del numero delle piastrine, 20%). Le seguenti tossicità dose-limitanti sono state osservate in 4 pazienti: diminuzione del numero delle piastrine di grado IV e neutropenia febbrile di grado III. Un paziente ha riportato un evento avverso associato all’interruzione del trattamento (3,3%). In nove pazienti (30%) si è verificato un evento avverso serio durante il trattamento, a prescindere dal rapporto di causalità.  In quattro pazienti (13,3%) gli eventi avversi erano correlati al trattamento in studio.

“L’HER3 è frequentemente sovraespresso nel carcinoma polmonare non a piccolo cellule così come in altri tipi di tumori solidi, ma non ci sono ancora terapie mirate anti-HER3 per l’NSCLC o altri tumori - ha dichiarato Dalila Sellami, MD, Vice Presidente e Global Team Leader U3-1402, Global Oncology Research and Development di Daiichi Sankyo.- U3-1402 è un potenziale ADC di prima classe progettato per veicolare il trattamento direttamente ai tumori che esprimono HER3 e, in base a questi risultati, arriveremo all’espansione della dose e amplieremo lo scopo del trial per includere pazienti con NSCLC squamoso o non-squamoso”.

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I bisogni insoddisfatti nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Il carcinoma polmonare è il cancro più comune al mondo e la principale causa di morte per cancro; nel 2018 sono stati osservati circa 2,1 milioni di nuovi casi di carcinoma polmonare in tutto il mondo e approssimativamente 1,8 milioni di morti.[i] La maggior parte dei tumori al polmone sono diagnosticati solo allo stadio avanzato o metastatico.[ii] Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) corrisponde a circa l’80-85% di tutti i carcinomi al polmone.[iii] Nel decennio scorso, l’introduzione di terapie mirate e di inibitori checkpoint, ha migliorato il panorama terapeutico per i pazienti affetti da NSCLC avanzato o metastatico; tuttavia, per coloro che non sono eleggibili agli attuali trattamenti o per coloro in cui il cancro continua a progredire, sono necessari nuovi approcci terapeutici.[iv]

La mutazione EGFR è un target oncogenico consolidato per la gestione del carcinoma polmonare non a piccole cellule.[v] Per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato e con EGFR mutato, la terapia mirata con gli inibitori tirosin-chinasici dell’EGFR offrono percentuali di risposta e sopravvivenza libera da progressione più elevate rispetto alla chemioterapia. [vi] Tuttavia la maggior parte dei pazienti alla fine sviluppa una resistenza a questi farmaci, e da quel momento le opzioni di trattamento diventano più limitate.[vii] La resistenza clinica agli inibitori tirosin-chinasici dell’EGFR è stata correlata a meccanismi genetici multipli e, in molti casi, la causa ad essa soggiacente rimane sconosciuta.[viii] [ix] [x] Allo stesso tempo, la maggior parte degli NSCLC con EGFR mutante mostra diversi livelli di espressione dell’HER3.[xi] [xii]

L’HER3 è un membro della famiglia dei recettori tirosin-chinasici del fattore di crescita dell’epidermide umana (EGFR), che sono associati ad una crescita cellulare anormale [xiii] L’espressione di HER3 è stata associata ad un aumento delle metastasi e a ridotta sopravvivenza nei pazienti con NSCLC,e si presenta con una frequenza del 75%.[xiv] L’HER3 è sovraespresso in molti tipi di cancro.[xv] Recentemente i ricercatori hanno riconosciuto il potenziale dell’HER3 come target terapeutico,[xvi] ma attualmente nessun agente anti-HER3 è approvato per il carcinoma polmonare non a piccole cellule o altri tipi di cancro.

Lo studio

Lo Studio globale in due parti in aperto di Fase I sta arruolando pazienti affetti da NSCLC con mutazione EGFR, metastatico o non resecabile, progredito nonostante la terapia a base di inibitore della tirosin-chinasi. La prima parte dello studio include pazienti che hanno presentato progressione della malattia con erlotinib, gefitinib, dacomitinib o afatinib e sono risultati negativi al test per la mutazione del T790M, oppure con osimertinib indipendentemente dallo status del T790M.

Gli obiettivi primari dello studio sono quelli di valutare la sicurezza e la tollerabilità di U3-1402. Gli obiettivi secondari sono la valutazione preliminare dell’efficacia, misurando l’attività antitumorale di U3-1402 e la caratterizzazione della sua farmacocinetica.

La prima parte dello studio (sull’aumento del dosaggio) valuta U3-1402 a quattro dosi (da 3,2 mg/kg a 6.4 mg/kg) al fine di determinare la dose raccomandata per l’estensione. La seconda parte (sull’estensione del dosaggio) valuterà U3-1402 alla dose raccomandata per l’estensione di 5,6 mg/kg, e includerà un’ulteriore coorte di pazienti con NSCLC metastatico squamoso o non-squamoso senza mutazione EGFR, la cui malattia è progredita dopo la chemioterapia e i regimi terapeutici con anticorpi anti –PDL1. Si stima che saranno arruolati più di 100 pazienti in circa 17 centri nel mondo. Per ulteriori info: ClinicalTrials.gov.

Il farmaco anticorpo-coniugato U3-1402

Incluso nel Franchise sperimentale sui Farmaci Anticorpo-Coniugati di Daiichi Sankyo Cancer Enterprise, U3-1402 è un ADC che ha il potenziale per essere una terapia “first-in-class” contro l’HER3. Gli ADC sono medicinali antineoplastici mirati che veicolano una chemioterapia citotossica (“carico farmacologico”) alle cellule neoplastiche mediante un legante su di un anticorpo monoclonale che si lega a uno specifico bersaglio espresso sulle cellule neoplastiche. Realizzato con l’impiego della tecnica DXd di Daiichi Sankyo, U3-1402 è composto da un anticorpo anti-HER3 umanizzato legato al carico farmacologico di un nuovo inibitore della topoisomerasi I, mediante un legante a base tetrapeptidica. Esso è disegnato per portare in modo mirato la chemioterapia all’interno delle cellule neoplastiche e ridurre così l’esposizione sistemica al carico farmacologico citotossico rispetto ai meccanismi della comune chemioterapia.

U3-1402 è una molecola in fase di sperimentazione non ancora approvata per alcuna indicazione in alcun Paese. La sicurezza e l’efficacia non sono state ancora determinate.

U3-1402 è uno dei tre ADC di Daiichi Sankyo in fase di sviluppo clinico per l’NSCLC, insieme a DS-1062 e [fam-] trastuzumab deruxtecan (DS-8201) quest’ultimo sviluppato a livello globale in partnership con  AstraZeneca con cui sarà commercializzato. U3-1402 è in sperimentazione in uno studio di fase I/II su pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico HER3 positivo.

U3-1402, DS-1062 e DS-8201 sono in fase di sperimentazione e non sono ancora stati approvati per alcuna indicazione in alcun Paese. La sicurezza e l’efficacia non sono state ancora determinate.

Daiichi Sankyo Cancer Enterprise

La vision di Daiichi Sankyo Cancer Enterprise consiste nell’applicazione di conoscenze e capacità innovative guidate da un pensiero non convenzionale per sviluppare trattamenti significativi per i pazienti affetti da cancro. L’azienda è impegnata a trasformare la scienza in valore per il paziente, e questo impegno è presente in tutte le sue attività.

L’ obiettivo è quello di mettere a disposizione dei pazienti sette nuove molecole nei prossimi otto anni, dal 2018 al 2025, avvalendosi dei risultati dei suoi tre pilastri: il Franchise di Farmaci Anticorpo-Coniugati, quello dedicato alla Leucemia Mieloide Acuta e quello di ricerca focalizzato sullo sviluppo delle nuove molecole.

I Centri di ricerca della Daiichi Sankyo Cancer Enterprise includono due laboratori di bio/immuno-oncologia e “small molecules” in Giappone e Plexxikon Inc. a Berkeley (California), e il centro di R&S sulla struttura delle “small molecules”. Tra i composti che si trovano nella fase cruciale di sviluppo figurano: [fam-] trastuzumab deruxtecan, un farmaco anticorpo-coniugato (ADC) per i carcinomi HER2-positivi della mammella, dello stomaco ed altri, il quizartinib, un inibitore orale selettivo di FLT3 per la leucemia mieloide acuta (AML) con mutazioni di FLT3-ITD di nuova diagnosi e recidivante/refrattaria, e il pexidartinib, un inibitore orale di CSF-1R per il tumore tenosinoviale a cellule giganti (TGCT). Per maggiori informazioni, consultare www.DSCancerEnterprise.com

Contatti

Riferimenti

1 Bray F, et al. CA: Cancer J. Clin 2018;68:394-424. Global Cancer Statistics 2018

2 American Cancer Society. Lung Cancer Prevention and Early Detection. 2019

3 American Cancer Society. Types of Non-Small Cell Lung Cancer. 2019

4 Economopoulou and Mountzios. Ann Transl Med 2018 Apr; 6(8):138

5 Planchard D, et al. Metastatic NSCLC. ESMO CPGs. Ann of Onc 29(Supp4): iv192–237 2018. updated Jan2019

6 Planchard D, et al. Metastatic NSCLC: ESMO CPGs. Ann of Onc 29(Supp4): iv192–237, 2018. updated Jan2019

7 Morgillo F, Della Corte CM, Fasano M, et al. ESMO Open 2016; 1:e000060.

8 Wu, et al. Mol Cancer. 2018;17:38.

9 Papadimitrakopoulou, et al. Ann Oncol. 2018;29.

10 Ramalingam, et al. Ann Oncol. 2018;29

11 Yi, et al. Mod Pathol. 1997;10:142-148

12 Kawano, et al. J Surg Res. 2008;146:43-48

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