%PDF-1.7 % 12 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501205340+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 13 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 5 0 R ] /PZ 1 >> endobj 13 0 obj <> stream xZ]SF}WܙNdb+e7CH 0ƨ1xy lk;K}ϳ`{t6s:ymsËe;  nS]rwe5Yns2Kp5!K)S2cFRSuiWtJNŔ׌bqic\ȔyƋBD@ bx! #)d%()L" % SBިaqPbd.C{#/$S8 RXq15k?OF/gya;Sb{5M vP׮ 3t)\Czwx,/A*ꬅor#r2l=az9]fg@8,Do9= Iͮ^ 7K&krE9ba6D7Bk ^ :f駿%q=/}MBN"J 4Zi\{Kr kI.JyIt<`!A.f|OD*;#J9WR!G)OKnL̕H_&$T$ʲX<#=dT=!|(FYu`4Q=k.E"Uݝ?.YLLCO3s,B`㑑X.5N[b8H3$Dc!iHp#Vm Na\UםY*)K":FZ>{:*Kr.E̴<lWBO(B)a6q ZLJ${ݴy{#t8*Tļ35m"Cz<)>{yEV2)E8IRA!0!jW23 'GZEG>P?ȊqRĝ0)G^l]#Fog\KvR"s/ cv]R>z6F(3Ew)e70 1'|p2T_]jtSOTR(-UȏXVΞʯt.k%rAZHҫFE+a%+v,Chw(̄=rPv=~zڮX^nu0+_G$ T&!UBمVmH|B]_hjLwjRu7#BI v0n ',L : VSI bΥt~o:>o9x697QIK {ի3K,sΤH f+>n].Y'2zVtbgPnщ` 1bq{mZgW용tWHYʞw{JS22Ҩ"F {O~؞۵;Ae> /PZ 1 >> endobj 15 0 obj <> stream x\rSxƍ=C!ā*Gc˒&i%6[EN ߿Ah;W$X d/ }=6S}{ryox%7̅|s0߳w}8c8c_=ىb/=>zg}y2Hs8K$f8\J47א p`}.;zUp&oN+Ug|U"9Ӳ,DU)%Ⱦ-2E&U%4/$i" KTY g-lUͽBo<7Y͚Z s&s [N+ ) .u]Hϗ9&TI+VB- M}o &ވY.#Ivz~||TybDO=vB!ОB{ԩFL*VlEV~. bL%C/l7ˈFx8BѤBH+Ue-{ҏ}0f(o[U^1c̒(9BjI;p[LpJP!}<`zAx=^Dp+MBeiYCSAd 'E"[@tS÷ltvmT~y4 תv OFCdVCT\l4yS7[syZq ]ksIKClP6fQTԲ17t ׇTPSYBX5 b)SF}W/j%t)R0*&VZy(K%: +MS 9QaLMu3 ڸL!J%&kͩ.YSiԭHQM%Zdo霹,ՒG)xyTI"KT~=\Bf.`E3ʯF`5k*ƲRMIyk'|P0/{N`}M8t=_V KMq^f,~?yϴZxDM3^Ѓ0 q*U) "-6~ӔJy ˕[+Eb0QnT"V^5-zhɨcJ`M 0Sl7G,4 `SodbB^D,sHeg_^ZݧCԛR>{|frY4$t :Gho#&Izdp"p(&d]S* ]*MД>Xs>H]Um;e,ticZ'w[= )F^1p;%V*r+i=hlNGѦ 9\Pen[xnκ/+zqdIAj  )l/\="@Ce]vIsֹɠ@KDckx4IxgLU! 5<;赸] wP1i2lt((-s rQWZ"7ӕPU4MYV*9ؽCotaL˚ĀRJ%7w$n]G>,Mt6m4صL 8}vb7t  FTw۹ˍmu"Wo r=vAFB2ky#ubj)v)3IpvIK&̮%o&ܹIgic2dגy0nr`"9ȕtY#.G t%컥S˝Qy۽P /.t\ ;*5Zo=m@ύDNxő.U;3[v{3>c%|I;z"D#Sl&7ӆݝ^~&uY(kĴ^jNqpɀsSSmpAKRv^Nsa p+ʄJ49>xK /1r.S5ӥqO//mF)ۺ1? `L49HoA!LҤl?t٦. PT x޻7ߝ<&SgKloZcf?SBo@oV0XJS@ ;^' MwU5g4J[iEŒp씒{J>l<"+sGgE(j.t{vQ{A&XR52n۶ڹ2(܈qEi:p> WBن̷u_E#q[(\R* J|ʸ6Fvo_俫 endstream endobj 16 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501205340+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 17 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 7 0 R 8 0 R 9 0 R ] /PZ 1 >> endobj 17 0 obj <> stream x[rF+nM+Nŗw4rďh5qMIwt g /ds2)섶DOs=4Ƌ)o 3Jؽ,<{n=8(\݊L(Iw|qp;QN,D[fѿ={Qݳǧ zr۾!+x>vE$.c_;y4fI4Q6N)wƪY2 ,:6T*l֥mcZJԘ^ Н*m -EaξdLl q9:{qJBQ#.*.U)$ȪBL/:dH2~E|zT:iErJ):Q;+ YE;ZZ&I}*uqHK[ӥE3A7 L4^,Q !PZ ^JU_ʵlR 굠gw&mZMϾs^bm6=|TRiQQd3Edi5ON0Y?##_U/j3A~U)Cif#g(;ڤ C_u"mlqfٜw7B$馱lT\яBAo\h@3m׃p-bth-c e5xAS[(mkQ" :`4Ȏl91G'ɇ~8z`%H@I0hS 3|(#H ïg9$nPe Qy FR%  E~4e{i$HMfC҂b0*U[ 'G]:MO4G% *d<mk _ -BJ0c! \g񂕘RTkV ,Z#utA7;?0 )&(90_9}A? _V;qgR#OPP{<ޖm>ƕBW@"J,Ҳ+/$r]kUM# ͩk Go]{gz݉\ 3{f)zE~#r|^-G6vaVmGtRp%WG^Xdԫ* LjdQȰ%! EP?pA) dHSD'LhQp)%W#GM䞃{k"G;˗Vܲrыٳ{5|h`-h܄Zu;":F]eCLոv -4/]ZB0"mŨۍq H6Y)'T۪\z@dL2eTS#ΧM[lAmBB,/\#o DaJXJ o.JNBfel)ݚA@4ML|SAi8 Aֺ0`>uHy4<*HN$"]ʁdfGN<0T!|&ߕp]zsB:G-8vl^nBnJt[ j㷤>xKAƛ!?_>I`)\+l7joa7|h[~;g[#c?_s%D;J<.i߈w(V|/;0*OFxoe83W8I@a]_ z$rDL;H(bcG2j#; 9;l;έ @fɂ\*gjV~z?7=얌pF3j$isA{~_*M܄v`pqj}I*Qpmvxzh6&swln),^6 D,G|`OU_?"%i4P*dy%]Ob)Ip>/Ip7 F0=` {7 Q<n`I1ƍCc* <݈ ?{GiOwP '^oX>M^! endstream endobj 18 0 obj << /Type /Page /Parent 1 0 R /LastModified (D:20250501205340+02'00') /Resources 2 0 R /MediaBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /CropBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /BleedBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /TrimBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /ArtBox [0.000000 0.000000 595.276000 841.890000] /Contents 19 0 R /Rotate 0 /Group << /Type /Group /S /Transparency /CS /DeviceRGB >> /Annots [ 10 0 R 11 0 R ] /PZ 1 >> endobj 19 0 obj <> stream xXMs7 W $dzHZߒֶ*cKm}ݍ͗<rNmں rw8pgw6}/5ǿ6|Zi4mRonũ;WnnnY._=sO%'݊ endstream endobj 1 0 obj << /Type /Pages /Kids [ 12 0 R 14 0 R 16 0 R 18 0 R ] /Count 4 >> endobj 3 0 obj <> endobj 4 0 obj <> endobj 6 0 obj <> endobj 20 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ExtGState <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 848 >> stream xWmO0^c$H (똆AIC|J(ՠemIªل׹Gdw7>9<GkDžaW$<"H2|R(29:9$^-e>..y.Gd:|VCd` ')ɮB(TEҒ %% E֙ J,$BDO&D>MH0-6=C.h&CfR\ X+b :Nic*k+ p.}&xs|"8 n,v )W-6o=߸hNftK:M[ۀr!e\KeAky$RP<⺍pxup8>H  M{qI3_w,縲eGfNՑmna.hȓjYU,b\2OuyZ6#sC͚3gkriӲ ly#4]kDfu |w*lm O镸080iIsӵһ%7/i\XJ.̚5K5jM9aq'wqh%Q*i gyQ(p]5'CԫkSuRCln_*9{.+|FAqp-Pg*O hsRՎSJ&`1U$GBHB-K5NюG~?Rh#%SkC3a-r"7αը $O+ o endstream endobj 27 0 obj <> /Resources <> /Font <> /ProcSet [/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI ] >> /Filter /FlateDecode /Length 220 >> stream x]M0EԅIтUqEڅ̿7.:Ãۼ{?bb_"YiFgTT&IF |Sk=(PB{U!Z]?s{7mCwoTbV DH)iRHK 4 A&J0;*UaVj&T]Y-v|OɄzUx5>w I endstream endobj 26 0 obj <> endobj 25 0 obj <> endobj 32 0 obj [250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 564 0 333 250 0 500 500 500 500 500 0 500 500 500 500 0 0 0 0 0 0 921 0 0 0 722 611 556 722 722 0 0 0 0 889 0 0 556 0 667 556 0 0 0 0 0 0 611 0 0 0 0 0 0 444 500 444 500 444 0 0 500 278 0 500 278 778 500 500 500 0 333 389 278 500 500 722 500 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 333 ] endobj 31 0 obj <> endobj 24 0 obj <> stream x  Om7^ Oa endstream endobj 33 0 obj <> stream x nH@o endstream endobj 23 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 22 0 obj <> stream x  Om783  endstream endobj 34 0 obj <> stream x nH@paX endstream endobj 21 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > endobj 36 0 obj [250 ] endobj 35 0 obj <> endobj 29 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( m{HV*ڝ 2֍sD$;k]-j** jmZކ6PϷXkW״y,H$c``qW_Wx4pYd]pI"TnϿD1Vn57N]KEgi70n63# :*Zޡyڬ4:Гp vFJ{m龖u_!Fxgnz犯6cjP <,08 - bE^Z7wmfON4%pJ<H%f\OnMowC۾ǽG6<_jx0&s7kvߙokVkY~nn䲺k[X0eXuV ~ILA+G#I(D8qc=>J'}77h/Uknmkkb 0yHw/6@2nY*pMzU3%ėڌʻe/9I>OS_zwqlTM$1!vzڥʺy22eg{/㱷EgX\?lJ8cU4I #|K3G|T{ƿZZunTpCp*H1S0I\։r,f ěsR>hJq:Z+ -kP[ '̀ 8B޻F9fB<8D>hݴ5NDn+E說uZk6(95Gyd , 9kVh驖cdex[O!U'}me}SZwТ5;hMΌR ϲp"5iOW|LS d {u*mMow4Z4baIXcnf>L«hIc}h4lHg'R*uٽ~ocVʳէ{~`HdS!r+3Cm{TWx24VgQccm{u"=ŰNy'&U Eٻ~-lNr֨WIѥ;W>z+YT3*RWi4׫8ȗĚ̐Zrо ~EO XOԒM]mllͭ[#l%IMIikV"v''EPG9@``n^s _vbWe[3ImjK}\iY >}Ac1GI]VkזׂMKsn!rK2@ێ=xku{MJ8EDR.v)_KIkz>M +mv_k2sRj#$d>Zl;5i!)70 :^v?Rnm{ZnkYWzXiqVj a idzI cK>n[}鹭Eb6q6wXy۰Mqjk Vy4Qotdtf߯QRSmZmB;iI $l3gVf]&k|QlaB$&pL#oN55&!b+rVvپz]ڽivI:@$Yv&F'>m͵ 3D[pe=OqIњWȨi\iQX"v:k"H)2Hb9$rN3[3(;HUY^љ] ʇ O|k%ՐVfrkzxшLn\]:Jq|JǶkRwooYRm,ѵӱYWz\bIYؑ'}(n^EEDzM"5u}f7/vkX$*8!YbEi" H򤌌3\'m9CqqJֲ: @KgɜL*A}gK$խS/+mEaEjw -ӬfY< ~5$!?ɫG 0xXemH=y*^KFW+]WA Xrڨktk@¼eeی;g5O]M絷ZD2m1|prQ}]DTӌ%%{{Ym(eB$18 d>i:v N2FGҥQ_r劥z/=4\ې&8Nx8Ts~V=Z X'g"YVwqw6q#$ӄ#%0U8KHi$7WSЩȧU ZhQRYv~RiS ((((m6d պᅾ[UM#zͽЬon>$78ǝ6#܎k G^5ZsUZzYjrik$XrIj[)R?}馕mm43|\ ێgH{ JqӗFk[]-4Iq)J,iAD['ciHF:VZ<Li>sBz'}֤pK{ ۩3B<EŜR*>H?J̩ay'rXP 's29cM.+j)CE*B VgY\fY.z e(FjW%# tΜYZs>߱IgԵkm."ٖ7qy$lgzun>%u?JjI&:LԖ:=: $qi =ңBm N[Wߦ~E=t>?Q7H,ඞh.4$䁏CYzT6O'$cuW3~V,ZSQ+͓&#.mjDL$hqQ (I_ZnSGMHᷓE2X\m3 vWF4 0[c,=֧mt- Yy5B TaIۖ6׽yEU Zb}?nTvpXbR]I䜚59.NJ0{rvZ5Oyu wmm<=XγfUıLoeDIp9'$ ~bvh`^Q\n3j:Ykd$h"0x侖ad̛Fߘ`Zzٻ<v,=:E: !a,,]ds9j4Vvc,=iJ[J[e_M\vAjϚ9%>- KwJܗGQ[JnLr2@ 7\ӊ^).P{sIavzƕi-vtأO k-od@_rpGo?Kb{#vDbz?[}&M37 i<$t9׭ZAIK=TZוOVe;l?ʹ^?*J`EKifXҪkOՉʭ2_7o+a})!7&t2U=>-[E5w<7QGcVz=iX:i t'ҫ/rY.+ 1ӌө7oLε |$m[׺h&$wX6+ $tVN{w 5HaҭW;嶇ly (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( endstream endobj 28 0 obj <> stream JFIF``C    $.' ",#(7),01444'9=82<.342C  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222bb" }!1AQa"q2#BR$3br %&'()*456789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz w!1AQaq"2B #3Rbr $4%&'()*56789:CDEFGHIJSTUVWXYZcdefghijstuvwxyz ?( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( *kZ= )՘W5mZx?sS)(rbzz.-+E_|dF>g?qZP ]3N'K:?ƸT/.\$s1c 'j9W᭏=Mrķsݓ@aGrZ}{R}NՋHf?^d!,.@#VnZ)BJPG i6ב9O?0H\kǝףG1>X;} ExM_@eZ}H2Bo_U a1Jr˺-aUL cZݫ L7YSG/k?oo\jSѫV]֙宙>bx.2)YWN/XޑxVRr{W\֡p~Z7gS憌#ˌ5JOkT{Y$9$5b'JAI a}%hT(((kH0zVBEY[RI(GJ?zӉ[?kFniE?D;o l_DP^Xž "Lh?g |{עW|mIW̗ɏL,WQCz-Wv\@He@єRWWTV.⤂( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ziSs('*:e>#j\!eG9_Ɍ-/S#N_GxA'4?2+><(niv%Lp?aG2_Iѽ~kNe>XՂ (((((F`Y I=c9ũՍ0}E $=M ||?hjz#59½OC+oEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEW;65(jnm;<>/sW~ʯT4bXZJy UEYk (;QEIaEPEPYֳmX5,x0yvmwĶZDH[>X>Uծ{ƹ|EQPz^*ϚzG<\7.7y^V/ԯe}Hr}~SZs;p } J*:ӟ4lNHcfF q*<%s] o,z'eд ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( +h[TělOSa )CV &8ş#im ҺkIT׆>+)lݶ~^ s_QJT~΢7ȩk>l]GȮϟekYx^=+Spߊ\5l5*F\u|+)[˧{%{|=?Z5o^݆1i~r?5Q]r4ڻUfԜ?t=*ߔ<3cVoĒkN_Wr>ʍ?g+P(((((((((((((߄a~*^Ù-e?އ?_5/e(H+ωOMUM^%t ;{cb3 cuV`k8 s\j=KtquV s^d|':d4sYP:մg:M訄y+E3Q@rLPw܁ޕ#Iifu˫梹k j%#a[a{vX5 <]/.Ѱ(vO},: q̧0cw>g`p IQ^QQ@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@Q@g..-55\%ʯwG^ Yٵ;V's[ӭ}]U-5;Gr`:'KG9k!W]򥾣Z1_k|CJ}9[ϗo?לj^n4學W/#{l[%вEK]Ha*AsΖQ^ZNƿsҎq,: oY杦sZ/~u2IO~?.e_XsX?k*?2G}%pƹ&=K!..;QGonZ/ i4(|<կ'Ov/`OW (((((((((((((((<2"V`)\>|v08 Z( ( ( +7YcSFڇc65Mťvnɕ/4;P+_Nc,b=MNQى/ts)QПkRú.A,`aѣE?MD : nލPcϢ5-AAEPExK֧O`-a9?iKa9$osN(0(((((((((((z+qBԃTs\q [3kG|?wwXEu2դB)Mj὜6R~j6dTFLr@ bWW9]،EJxYۡÇNxxt8+z$oR>V>VNj|=i1}j$|$|t7WDx%y"E:9/ \ PI4A({U~ Z;u՛!/+s%K1 @A#k>X;CUB]TU88s-wrpq~j ;ƻnŧ H\4`N΀XzYTs)ՔtI)bH5K ,RFQ2l{&o~,fl;|Aj~)XeزE PsʁV<mw[iOl#dP ޠnNsZBp7i}pI$Js6qnD1ykZ<:ڹcԓ'T&*mNYQT18J^)jkoEe [xZfm,Y@Ԍ m:/Ŧ<.مP;zV?~6ݶy ޹U9B&TeOI껛V 4jTFN `Ӯr+GP%_VFBI( Z|%]Z-C;bn8 GB+v-A𦩨뗷r2z8JrSV۶2ԋ$~д}14Ni^#K! D, O@NzWH%Kkw* B2O%{w?ABӯ{i Ȇ(@3d凄\ݕLqz>-6y jp>?|aP>?9j? C|XehmQ (8C\F|µ 'kt♜k OkhS bSyp0Y[\!<yj3EqO $R(du9 Ba"։.co2g夑8?s׍ëw17Ṿ; Q\:}$_;{=SOGXUp\*%7?g۰sy9yF hYj ۙrT𮓩hRi_b8cpiZ\U4JmEp_ u+ Kor'8LI1]aV7ڕER kQEQEQEQEQEQEQEQEQEUMVO+G?)V覝Տ#m  hVZTo ?ٮX>94 iW1bOy'yEt Tu9u 6un/ ?FrDeQ`~xk^ \v-kG"NZퟝLWQJ8:nאU쒷y^d)Ze1ijd`u?zYC/&wnF1ֽrj5ǚM᫏"lB֪$9YK=2 *ޑ"lb4J-V%)lXÌ޽Onkӄgc$KymhfkuRn3[KjIoXԱ?^WUE%^ܖ_ N%c˼]!-ge2X0EzMImnCDd{ EMJQV—$/U) %qm"HAg{_ĈUڊJ 5%r6]5a)4$UM9 ៥kMxWubh0?,~:~5TVZӎ3ZK[_|AYk%ڬA OL~|5YP1cBgz 3s)+n ?+'ʟٞmc ,\ӱ3@{ d+ːJёé=qz:)iE-WQf y`JE;!4c ~c[L?= $v$7>#^&Yk%X,O$U > /XObject <> >> endobj 5 0 obj <> /H /I>> endobj 7 0 obj <> /H /I>> endobj 8 0 obj <> /H /I>> endobj 9 0 obj <> /H /I>> endobj 10 0 obj <> /H /I>> endobj 11 0 obj <> /H /I>> endobj 37 0 obj << /Title (Datopotamab Deruxtecan prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario HR positivo, HER2-low o Negativo -I risultati dello Studio di Fase3 TROPION-Breast01-) /Author (Daiichi Sankyo) /Subject (Datopotamab Deruxtecan prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario HR positivo, HER2-low o Negativo -I risultati dello Studio di Fase3 TROPION-Breast01-) /Creator (TCPDF) /Producer (TCPDF 6.8.2 \(http://www.tcpdf.org\)) /CreationDate (D:20250501205340+02'00') /ModDate (D:20250501205340+02'00') /Trapped /False >> endobj 38 0 obj << /Type /Metadata /Subtype /XML /Length 5137 >> stream application/pdf Datopotamab Deruxtecan prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario HR positivo, HER2-low o Negativo -I risultati dello Studio di Fase3 TROPION-Breast01- Daiichi Sankyo Datopotamab Deruxtecan prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario HR positivo, HER2-low o Negativo -I risultati dello Studio di Fase3 TROPION-Breast01- 2025-05-01T20:53:40+02:00 TCPDF 2025-05-01T20:53:40+02:00 2025-05-01T20:53:40+02:00 TCPDF 6.8.2 (http://www.tcpdf.org) uuid:11175093-1a98-3cc2-abe7-bf327bce1b50 uuid:11175093-1a98-3cc2-abe7-bf327bce1b50 http://ns.adobe.com/pdf/1.3/ pdf Adobe PDF Schema internal Adobe PDF Schema InstanceID URI http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/ xmpMM XMP Media Management Schema internal UUID based identifier for specific incarnation of a document InstanceID URI http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/ pdfaid PDF/A ID Schema internal Part of PDF/A standard part Integer internal Amendment of PDF/A standard amd Text internal Conformance level of PDF/A standard conformance Text endstream endobj 39 0 obj << /Type /Catalog /Version /1.7 /Pages 1 0 R /Names << >> /ViewerPreferences << /Direction /L2R >> /PageLayout /SinglePage /PageMode /UseNone /OpenAction [12 0 R /FitH null] /Metadata 38 0 R >> endobj xref 0 40 0000000000 65535 f 0000010535 00000 n 0000047761 00000 n 0000010616 00000 n 0000010722 00000 n 0000047911 00000 n 0000010833 00000 n 0000048169 00000 n 0000048401 00000 n 0000048631 00000 n 0000048880 00000 n 0000049391 00000 n 0000000015 00000 n 0000000485 00000 n 0000002249 00000 n 0000002701 00000 n 0000005884 00000 n 0000006366 00000 n 0000008623 00000 n 0000009101 00000 n 0000010947 00000 n 0000022631 00000 n 0000021838 00000 n 0000014168 00000 n 0000013608 00000 n 0000012755 00000 n 0000012699 00000 n 0000012167 00000 n 0000039261 00000 n 0000031591 00000 n 0000031131 00000 n 0000013356 00000 n 0000012941 00000 n 0000013915 00000 n 0000022319 00000 n 0000031339 00000 n 0000031316 00000 n 0000049609 00000 n 0000050854 00000 n 0000056074 00000 n trailer << /Size 40 /Root 39 0 R /Info 37 0 R /ID [ <111750931a983cc2abe7bf327bce1b50> <111750931a983cc2abe7bf327bce1b50> ] >> startxref 56284 %%EOF

Datopotamab Deruxtecan prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario HR positivo, HER2-low o Negativo -I risultati dello Studio di Fase3 TROPION-Breast01-

Ricerca

Datopotamab deruxtecan di Daiichi Sankyo e AstraZeneca riduce il rischio di progressione della malattia o di morte del 37%, fornendo un beneficio mediano di 2 mesi in termini di PFS, ed è stato ben tollerato nel setting post endocrino-terapia.

Madrid, 24 ottobre 2023 - Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd), in base ai risultati positivi dello studio registrativo di fase 3 TROPION-Breast01, ha dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore in pazienti con carcinoma mammario inoperabile o metastatico ormono-positivo (HR), HER2 Low o negativo (IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+/ISH) precedentemente trattati con una terapia endocrina e almeno una terapia sistemica. Questi dati, i primi di 2 presentazioni Late Breaking parte del programma di sviluppo clinico di datopotamab deruxtecan, sono stati presentati durante la terza sessione Presidenziale del Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (#ESMO23) 2023.
Datopotamab deruxtecan è un anticorpo farmaco-coniugato specificamente ingegnerizzato per essere diretto contro la proteina TROP2, sviluppato e commercializzato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca.

Nell'analisi del doppio endpoint primario, datopotamab deruxtecan ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 37% rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore (hazard ratio [HR] = 0,63; intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,52-0,76; p<0,0001) in pazienti con carcinoma mammario metastatico HR positivo, HER2Low o negativo, come valutato dalla revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR). La PFS mediana è stata di 6,9 mesi nelle pazienti trattate con datopotamab deruxtecan rispetto ai 4,9 mesi di quelle trattate con chemioterapia. Il beneficio osservato in termini di PFS è risultato consistente in tutti i sottogruppi. I risultati hanno anche mostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato del 36,4% nelle pazienti trattate con datopotamab deruxtecan rispetto a un ORR del 22,9% nei pazienti trattati con chemioterapia.

Per il doppio endpoint primario della sopravvivenza globale(OS), i risultati ad interim hanno favorito numericamente datopotamab deruxtecan rispetto alla chemioterapia (HR 0,84; 95% IC: 0,62-1,14), tuttavia i risultati non hanno raggiunto la significatività statistica al momento del cut-off dei dati. Lo studio è attualmente in corso per valutare la OS.

“In Italia vivono circa 52mila persone con tumore della mammella metastatico – spiega Michelino De Laurentiis, Direttore del Dipartimento di Oncologia Senologica e Toraco-Polmonare, Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli -. Nonostante i benefici iniziali della terapia endocrina, la maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario metastatico HR positivo e HER2 low o negativo va incontro a progressione della malattia, che richiede un ulteriore trattamento con la chemioterapia.  Nello studio TROPION-Breast01, datopotamab deruxtecan ha ridotto di oltre un terzo il rischio di progressione della malattia o di morte delle pazienti e, nel complesso, ha fatto registrare meno eventi avversi gravi correlati al trattamento rispetto alla chemioterapia standard, mostrando così il suo potenziale nel diventare un nuovo standard di cura in un contesto terapeutico in cui vi è un bisogno clinico insoddisfatto. “Gli anticorpi farmaco-coniugati associano a un agente citotossico un anticorpo diretto verso un bersaglio che si trova sulla cellula tumorale – continua il Prof. De Laurentiis -. Sono progettati per combattere il tumore e rilasciare agenti citotossici che concentrano la loro attività sulle cellule tumorali, riducendo al minimo gli effetti collaterali. Va evidenziata l’efficacia di datopotamab deruxtecan anche nei tumori HER2-low, che non hanno alta espressione o amplificazione del recettore HER2 e costituiscono il 55% di tutti i carcinomi mammari”. 

Datopotamab deruxtecan ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole rispetto alla chemioterapia, senza che siano stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Eventi avversi correlati al trattamento (treatment-related adverse events, TRAE) di grado 3 o superiore si sono verificati nel 21% e nel 45% dei pazienti rispettivamente nel braccio datopotamab deruxtecan e chemioterapia. Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore più comuni sono stati neutropenia (1% vs. 31%), stomatite (6% vs. 3%), fatigue (2% vs. 2%) e anemia (1% vs. 2%). Nel braccio datopotamab deruxtecan, il tasso di malattia interstiziale polmonare (ILD di qualsiasi grado) è stato basso (3%) e la maggior parte degli eventi è stata di basso grado. Si è verificato un evento di ILD di grado 5 giudicato correlato al farmaco da un comitato indipendente. La causa primaria del decesso in questo caso è stata attribuita dallo sperimentatore alla progressione della malattia .

"Questi risultati statisticamente e clinicamente significativi dello studio TROPION-Breast01 supportano datopotamab deruxtecan come nuovo potenziale standard di trattamento per pazienti con carcinoma mammario avanzato HR positivo, HER2 Low o negativo, nel setting dopo terapia endocrina", ha dichiarato Ken Takeshita, MD, Capo Globale, R&S di Daiichi Sankyo. "I risultati convalidano ulteriormente l’applicabilità della tecnologia DXd di Daiichi Sankyo ad altri bersagli, come il TROP2, e non vediamo l'ora di avere la possibilità di offrire il nostro secondo anticorpo farmaco-coniugato a pazienti affetti da tumore al seno".

"Con questi risultati dello studio TROPION-Breast01, datopotamab deruxtecan ha il potenziale per migliorare significativamente le aspettative di trattamento per pazienti con carcinoma mammario metastatico HR positivo, HER2Low o negativo, offrendo un'opzione terapeutica efficace e meglio tollerata dopo la terapia endocrina e una sola linea di chemioterapia", ha commentato Susan Galbraith, MBBChir, PhD, Vice Presidente esecutivo R&S in Oncologia di AstraZeneca. "Siamo ansiosi di proseguire le discussioni con le autorità regolatorie con l'obiettivo di rendere disponibile il prima possibile questo  anticorpo farmaco-coniugato anti-TROP2 ai pazienti candidati a riceverlo."

Dopo la terapia endocrina, i trattamenti precedenti più comunemente utilizzati per i pazienti nei bracci datopotamab deruxtecan e chemioterapia includevano rispettivamente da una (63% vs. 61%) a due (37% vs. 38%) linee di chemioterapia e inibitori CDK4/6 (82% vs. 78%). All’analisi dei dati del 17 luglio 2023, 93 pazienti risultavano rimaste in trattamento con datopotamab deruxtecan e 39 in chemioterapia.
Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno in corso due studi di fase 3 che valutano datopotamab deruxtecan nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC). TROPION-Breast02 sta confrontando datopotamab deruxtecan con la chemioterapia in pazienti con TNBC localmente recidivato  inoperabile o metastatico, non precedentemente trattato non candidabili alla terapia anti-PD-1/PD-L1. TROPION-Breast03 sta valutando datopotamab deruxtecan in associazione o meno con durvalumab rispetto alla terapia scelta dallo sperimentatore in pazienti con TNBC in stadio da 1 a 3, con malattia residua dopo terapia neoadiuvante.

-------

La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan, a cui si è aggiunto datopotamab deruxtecan a luglio 2020. L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo sarà unica responsabile per la produzione e la fornitura di trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan.

Daiichi Sankyo
Daiichi Sankyo è un'azienda farmaceutica globale innovativa che contribuisce allo sviluppo sostenibile della società, scoprendo, sviluppando e mettendo a disposizione nuovi standard di cura per arricchire la qualità della vita in tutto il mondo. Con oltre 120 anni di esperienza, Daiichi Sankyo sfrutta la sua scienza e tecnologia di altissimo livello per creare nuove modalità di trattamento e farmaci innovativi per le persone affette da cancro, malattie cardiovascolari e altre patologie con un elevato bisogno di cura insoddisfatto. Per maggiori informazioni visita il sito www.daiichi-sankyo.it

AstraZeneca
AstraZeneca è un’azienda biofarmaceutica globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci etici. Ci concentriamo sulla ricerca e puntiamo a essere leader in diverse aree terapeutiche: Oncologia, Malattie rare, Cardiovascolare, Metabolico e Renale, Respiratorio e Immunologico, Infettivologia. In Italia AstraZeneca conta oltre 1000 dipendenti e ha investito nel 2022 38,9 milioni di euro in Ricerca e Sviluppo, con più di 150 studi clinici attivi in oltre 300 centri su tutto il territorio nazionale. Per informazioni www.astrazeneca.it e su LinkedIn.